引言：儿科杂合子家族性高胆固醇血症的临床挑战
杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）是最常见的遗传性代谢障碍之一，全球约每250人中就有1人受到影响。HeFH的特点是出生时即出现严重的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的加速进展。在儿科人群中，主要治疗目标是降低累积一生的LDL-C暴露，从而延缓冠状动脉疾病的发病。
虽然生活方式的改变和高强度他汀类药物仍然是管理的基石，但仍有相当比例的青少年未能达到推荐的LDL-C目标。这种不足通常归因于当前口服疗法的局限性，包括疗效不一、副作用以及最重要的长期依从性差。青少年时期是治疗不依从的特别脆弱期。因此，临床上迫切需要强效、耐受性良好且剂量方案简化的降脂疗法。ORION-16试验调查了第一类小干扰RNA（siRNA）inclisiran是否可以解决青少年群体中的这些挑战。
亮点
- inclisiran在第330天实现了28.5%的安慰剂调整后的LDL-C水平降低。
- 该疗法在两年内表现出持续的疗效，第720天时平均LDL-C降低率达到33.7%。
- 安全性与成人研究一致；最常见的不良事件是轻微、短暂的注射部位反应。
- 每年两次的给药方案为克服青少年群体中的药物依从性障碍提供了一种变革性的方法。
ORION-16的研究设计和方法学
ORION-16是一项在26个国家的51个地点进行的稳健的两部分三期随机临床试验。该研究旨在评估inclisiran在确诊为HeFH的青少年（12至<18岁）中的有效性、安全性和耐受性。参与者必须在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗后仍存在升高的LDL-C水平，可单独或与其他降脂药物如依泽替米贝联合使用。
在第一部分（为期1年的双盲阶段），141名患者以2:1的比例随机分配接受300毫克inclisiran钠或安慰剂。给药计划设计方便，分别在第1天、第90天和第270天进行皮下注射。第二部分包括为期1年的开放标签扩展阶段，所有参与者，包括之前在安慰剂组的患者，在第360天、第450天和第630天接受inclisiran。
主要终点是从基线到第330天的LDL-C百分比变化。次要终点包括其他脂质参数的变化，如总胆固醇、载脂蛋白B（ApoB）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C），以及长期的安全性和耐受性。
关键发现：有效性和持续影响
ORION-16的结果为inclisiran在儿科人群中的有效性提供了有力证据。在第一部分结束时（第330天），inclisiran组的最小二乘均值百分比变化为-27.1%，而安慰剂组增加了1.4%。这导致两组之间的临床和统计学显著差异为-28.5%（95% CI -35.8至-21.3；p<0.0001）。
除了主要终点外，inclisiran在第330天还显著改善了次要脂质标志物：
- 载脂蛋白B（ApoB）：显著减少，这是关键指标，因为ApoB是动脉粥样硬化颗粒总数的直接测量值。
- 非HDL-C：观察到的减少与LDL-C减少相呼应，提供了全面的脂质谱改善。
- 总胆固醇：与安慰剂相比显著减少。
第二部分研究表明治疗的持久性。在第720天，从基线到LDL-C的平均百分比变化为-33.7%。这一持续两年的降低表明，每年两次的给药间隔足以维持青少年体内PCSK9抑制的治疗水平和随后的LDL-C降低，尽管他们的代谢率和生长可能会影响药物的药代动力学。
安全性和耐受性概况
当向儿科患者引入长期生物疗法时，安全性是一个首要关注点。在ORION-16中，inclisiran耐受性良好，其安全性与之前在大规模成人试验（如ORION-9、10和11）中观察到的数据一致。
最显著的不良事件是注射部位反应（ISRs）。在第一部分中，16%的inclisiran组患者经历了ISRs，而安慰剂组为6%。这些反应表现为注射部位的轻度红斑、肿胀或疼痛。重要的是，所有ISRs都是短暂的、轻度的，没有导致研究药物的停用。
值得注意的是，没有报告与治疗相关的严重不良事件。没有肝毒性、肾功能损害或对生长发育的不良影响信号，这对于这个年龄段至关重要。缺乏中和抗体或显著的免疫原性进一步支持了这种siRNA方法的长期可行性。
机制见解：inclisiran的工作原理
inclisiran通过复杂的RNA干扰（RNAi）机制发挥作用。它是一种与三聚半乳糖胺（GalNAc）偶联的双链siRNA。这种GalNAc偶联确保药物特异性递送至肝脏细胞，即LDL受体调节的主要场所。
一旦进入肝细胞，inclisiran进入RNA诱导的沉默复合体（RISC）。然后，它指导编码前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin型9（PCSK9）的信使RNA（mRNA）的切割。通过在源头上沉默PCSK9的产生，inclisiran防止PCSK9介导的肝细胞表面LDL受体的降解。由此增加的LDL受体密度允许从循环中更有效地清除LDL-C。与结合循环中的PCSK9并需要频繁给药的单克隆抗体不同，inclisiran在RISC中的作用提供了持久的效果，使得ORION试验中看到的不频繁给药方案成为可能。
专家评论：临床意义和依从性
ORION-16的研究结果有望改变儿科HeFH的管理范式。多年来，临床医生一直在努力应对青少年的依从性差距。每日口服药物经常被错过，即使是每两周一次的PCSK9单克隆抗体注射也可能是青少年生活方式的负担。
通过提供一种在初始加载阶段后每年仅需两次给药的治疗，医疗保健提供者可以通过办公室给药几乎确保100%的依从性。这种“设置后忘记”的模型最大限度地减少了慢性疾病管理对患者及其家庭的心理负担。
然而，需要注意的是研究的局限性。队列主要是白人（91%），这可能限制了研究结果对更多样化人群的普遍性。此外，虽然两年的数据很有希望，但长期随访将是必要的，以确认青少年时期的这种程度的LDL-C降低是否直接转化为成年后的硬性心血管事件（如心肌梗死或中风）的减少。
结论
ORION-16试验成功证明了inclisiran作为青少年HeFH患者他汀类药物治疗的有效且安全的辅助手段。具有28.5%的安慰剂调整后的LDL-C降低和良好的安全性，它为临床医生提供了一个强大的新工具。每年两次的给药方案是一个重大进展，可能解决青少年群体中长期存在的药物不依从问题。随着我们朝着更加个性化和预防性的心血管医学发展，inclisiran代表了保护高风险年轻患者免受家族性高胆固醇血症长期后果的重要一步。
资助和临床试验注册
本研究由诺华制药资助。试验在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04652726。
参考文献
1. Wiegman A, et al. Efficacy and safety of inclisiran in adolescents with heterozygous familial hypercholesterolaemia (ORION-16): a two-part, randomised, multicentre clinical trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2026;14(3):233-242.
2. Raal FJ, et al. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. New England Journal of Medicine. 2020;382(16):1520-1530.
3. Nordestgaard BG, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. European Heart Journal. 2013;34(45):3478-3490.