引言：家族性高胆固醇血症的持续挑战
家族性高胆固醇血症（FH）是全球最常见且临床上最重要的遗传性疾病之一。以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）终生升高为特征，FH是早发性动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要驱动因素。尽管我们对这种疾病的遗传基础有了深入了解——主要涉及LDLR、APOB和PCSK9基因的突变——但临床识别和有效管理仍然令人失望地低。最近，Spinks等人在《JAMA Cardiology》上发表的一项里程碑式研究利用了“我们所有人”（All of Us, AoU）研究计划的数据，揭示了在美国多样化人群中，基因型阳性FH的患病率、管理和实际后果。
亮点
该研究提供了关于美国当前FH护理状况的几个关键见解：
- 基因型阳性FH的患病率约为0.35%，即每287人中有1人携带FH突变，这一比例与全球估计相符，但在州级层面存在显著差异。
- 基因型阳性状态使冠状动脉疾病的风险增加了近三倍。
- 临床管理严重不足：只有40%的已识别FH携带者被开具他汀类药物，仅有38.4%的人有近期的LDL-C测量记录。
- 目标达成率低：仅有不到20%的已确诊ASCVD的FH携带者达到了指南推荐的LDL-C目标值（<70 mg/dL）。
背景：终生高胆固醇的疾病负担
FH是一种常染色体显性遗传病，导致肝脏清除血液中LDL-C的能力显著降低。与通常在中年出现的生活方式获得性高脂血症不同，FH患者从出生起就暴露在极高的胆固醇水平下。这种“胆固醇年”负担导致早期动脉粥样硬化斑块的形成。未经干预，杂合子FH男性患者往往在55岁前出现症状性冠心病，女性则在60岁前。尽管有高效降脂疗法（LLT）如高强度他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂，但该疾病仍被低估诊和欠治疗，常被称为“隐藏”的公共卫生危机。
研究设计与方法
研究人员使用了“我们所有人”（AoU）研究计划的数据进行了横断面分析，该研究是由美国国立卫生研究院资助的大规模纵向研究。研究分析了2018年5月至2022年7月期间招募的245,388名成年参与者的全基因组测序（WGS）和电子健康记录（EHR）数据。
暴露与分类
主要暴露因素是三个关键基因中的致病变异或可能致病变异：LDLR（低密度脂蛋白受体）、APOB（载脂蛋白B）和PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型）。这些变异通过标准的美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）标准手动分类，以确保高特异性。
结果测量
研究重点关注四个主要领域：人口统计学特征、血脂测量、ASCVD（包括冠心病、外周动脉疾病和中风）的患病率以及血脂管理的质量。管理评估基于LLT的记录和根据当前临床指南定义的LDL-C目标的达成情况（例如，一级预防<100 mg/dL，二级预防<70 mg/dL）。
关键发现：临床护理的巨大差距
分析结果揭示了遗传风险与临床行动之间的脱节。
患病率与人口统计学
在245,388名参与者中，有865人被确定为基因型阳性FH，患病率为0.35%（95% CI，0.33%-0.38%），相当于每287名参与者中有1人。有趣的是，研究人员注意到地理差异，表明某些地区可能存在特定遗传变异的高聚集或筛查效率的不同。
心血管事件风险增加
携带FH变异的临床后果非常显著。与非携带者相比，基因型阳性FH个体患多种心血管疾病的风险显著增加：
- 冠状动脉疾病：比值比（OR）2.91（95% CI，2.34-3.58）。
- 外周动脉疾病：OR 1.51（95% CI，1.16-1.96）。
- 短暂性脑缺血发作或中风：OR 1.54（95% CI，1.11-2.09）。
这些发现强化了FH的遗传诊断不仅仅是实验室的好奇，而是严重发病率的有力预测因子。
管理差距
或许最令人担忧的发现是这些高风险个体在美国当前医疗系统中的管理情况。尽管他们有遗传易感性：
- 只有40%的基因型阳性个体被开具他汀类药物。
- 只有38.4%的人在研究期间内测量了LDL-C。
- 只有30.1%的FH携带者实现了LDL-C低于100 mg/dL。
更令人震惊的是关于二级预防的数据。在已确诊ASCVD并接受LLT的个体中，只有19.33%的FH携带者达到了<70 mg/dL的LDL-C目标值，而非携带者则为43.12%。这表明即使FH患者被识别并“治疗”，治疗强度也往往不足以克服其遗传驱动的高胆固醇。
专家评论：超越遗传标签
Spinks等人的研究揭示了将基因组医学转化为临床实践的关键失败。虽然我们有技术通过全基因组测序来识别FH，但临床基础设施在处理这些数据方面落后。一个主要问题是“治疗惰性”——尽管患者未达到目标，但临床医生未能升级治疗。
级联筛查的重要性
专家建议，当家庭中第一个被识别出患有FH的个体（先证者）时，应立即触发所有一级亲属的级联筛查。因为FH是常染色体显性遗传，每个孩子、兄弟姐妹或父母都有50%的几率也患有该病。“我们所有人”数据表明，我们在家庭成员的早期干预机会上存在缺失。
目标达成的障碍
为什么目标未达成？有几个因素可能在起作用。首先，FH患者的基线LDL-C水平如此之高，以至于标准他汀类药物治疗往往不足。这些患者通常需要三联疗法（他汀类药物+依折麦布+PCSK9抑制剂）。其次，患者和初级保健提供者对FH的侵袭性缺乏认识。最后，保险障碍和新型疗法如PCSK9抑制剂或inclisiran的成本问题可能阻碍患者获得最有效的治疗。
结论：系统改革的呼吁
这项大规模队列研究表明，基因型阳性FH在美国人群中是一种常见且高风险的状况，目前管理不善。大多数FH携带者未能达到LDL-C目标，即使在经历心血管事件后也是如此，这清楚地表明我们当前的血脂管理方法对于遗传高风险群体是不充分的。
为了改善结果，医学界必须转向更加主动的“基因组优先”筛查方法，并结合更积极的、指南指导的医疗治疗。系统级别的变革，如高LDL-C或遗传标志物的自动化EHR警报以及提高血脂专家的可及性，对于缩小遗传风险与临床现实之间的差距至关重要。
参考文献
- Spinks C, Selvaraj MS, Robinson C, 等. 基因型阳性家族性高胆固醇血症的管理和后果. JAMA Cardiol. 2026; doi:10.1001/jamacardio.2025.XXXX.
- Gidding SS, Champagne MA, de Ferranti SD, 等. 家族性高胆固醇血症的议程：美国心脏协会的科学声明. Circulation. 2015;132(22):2167-2192.
- Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, 等. 家族性高胆固醇血症在一般人群中被低估诊和欠治疗：预防冠心病的临床指南. Eur Heart J. 2013;34(45):3478-3490.