亮点
根据ORION-16试验的结果，关于inclisiran在儿科人群中使用的关键亮点如下：
1. 强效疗效：inclisiran在已经接受最大耐受剂量降脂治疗的青少年中，第330天时达到了28.5%的LDL胆固醇安慰剂调整后的显著降低。
2. 持久影响：开放标签扩展期（第二部分）显示，第720天时LDL-C从基线平均降低了33.7%，证实了siRNA方法的长期持久性。
3. 良好的安全性：inclisiran在青少年中的安全性和耐受性与成人数据一致，没有严重的治疗相关不良事件，注射部位反应轻微且可管理。
4. 简化依从性：不频繁的给药时间表（初始剂量后每年两次）为改善青少年患者的治疗依从性提供了关键替代方案。
背景：青少年HeFH的临床负担
杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）是一种常染色体显性遗传病，其特征是出生时即存在严重升高的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平。这种终身暴露于高胆固醇血症导致早发性动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。如果不进行治疗，HeFH患者在成年早期面临显著更高的心肌梗死和其他心血管事件的风险。
尽管他汀类药物和依泽替米贝仍然是儿科HeFH的一线药物干预措施，但相当一部分青少年无法达到推荐的LDL-C目标值。这种不足通常是由基因突变的严重性、对高剂量他汀类药物的不耐受或青少年时期服药依从性的重大挑战引起的。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin类型9（PCSK9）抑制剂已成为成人治疗的革命性药物类别，但在儿科领域仍迫切需要有效的长效选择，以在生命早期减轻累积的“胆固醇负担”。
研究设计：ORION-16框架
ORION-16是一项分为两部分的III期随机多中心临床试验，旨在评估inclisiran在12至18岁以下患有HeFH的青少年中的疗效和安全性。该试验在26个国家的51个地点进行，强调了其全球相关性。
患者群体
参与者必须确诊为HeFH，并且尽管接受了最大耐受剂量的他汀类药物治疗（有或无其他降脂药物），但仍有升高的LDL-C水平。基线特征显示，中位年龄为15.1岁，性别分布均衡（53%为女性）。
干预和给药
在第一部分（为期一年的双盲期），141名患者按2:1的比例随机分配接受300毫克inclisiran钠或安慰剂。剂量在第1天、第90天和第270天皮下注射。在第二部分（为期一年的开放标签扩展期），所有患者，包括之前接受安慰剂的患者，均按照维持方案接受inclisiran。
终点
主要终点是从基线到第330天的LDL胆固醇百分比变化。次要终点包括其他脂质参数（如总胆固醇、ApoB和非HDL胆固醇）的变化以及2年研究期间的安全性和耐受性评估。
关键发现：疗效和安全性结果
ORION-16的结果为inclisiran在青少年人群中的临床应用提供了强有力的证据。
主要疗效结果
在第330天，inclisiran组的LDL-C最小二乘法平均百分比变化为-27.1%，而安慰剂组略有增加1.4%。这导致了统计学上显著的组间差异-28.5%（95% CI -35.8至-21.3；p<0.0001）。这种程度的降低具有临床意义，尤其是在标准护理治疗基础上实现的。
长期和次要结果
在研究的开放标签部分，inclisiran的疗效不仅得以维持，而且似乎有所增强，在第720天时LDL-C从基线平均降低了-33.7%。其他致动脉粥样硬化的脂质标志物（如载脂蛋白B和非HDL胆固醇）也显示出类似的改善，这些是HeFH中心血管风险的关键指标。
安全性和耐受性
inclisiran总体上耐受良好。与研究药物相关的最常见不良事件是注射部位反应，第一部分inclisiran组中有16%的患者出现，而安慰剂组为6%。这些反应被归类为轻微、短暂，并未导致任何治疗中断。至关重要的是，没有治疗相关的严重不良事件、死亡或生长或青春期发育不良的证据，这些是在儿科药理学中至关重要的问题。
机制洞察：siRNA和PCSK9通路
inclisiran代表了我们如何处理PCSK9抑制的转变。与结合循环PCSK9蛋白的单克隆抗体（如evolocumab或alirocumab）不同，inclisiran是一种小干扰RNA（siRNA），利用身体的天然RNA干扰（RNAi）机制。它与N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联，确保特异性递送至肝细胞。
一旦进入肝细胞，inclisiran与RNA诱导的沉默复合体（RISC）结合，指导编码PCSK9的mRNA的切割。通过阻止PCSK9蛋白的合成源头，inclisiran增加了肝细胞表面LDL受体的回收和表达。这导致血液中LDL胆固醇的清除增强。由于RISC复合体稳定且寿命长，单次注射可以抑制PCSK9的产生数月，允许每半年一次的给药时间表。
专家评论：解决依从性差距
慢性疾病的青少年临床管理因这一年龄段固有的心理和社会转型而特别困难。在HeFH背景下，每天口服药物甚至每两周一次的注射可能导致“治疗疲劳”，从而在降低胆固醇对终生心血管风险有深远影响的时间窗口内导致血脂控制不佳。
临床专家确定的inclisiran最显著的优势是其给药频率。每六个月一次的维持方案与常规的半年一次临床随访相吻合。这种“办公室给药”方法确保了100%的治疗依从性，消除了青少年及其家庭每天或每两周一次给药的负担。
然而，值得注意的是，虽然LDL-C的百分比降低令人印象深刻，但略低于成人人群中常见的50%的降低。这可能是由于基线LDL-C水平、背景治疗强度或儿科队列特定的遗传景观的差异。未来的研究可能需要确定是否需要剂量优化或与新药（如血管生成素样3抑制剂）联合使用，以满足最高风险的儿科患者的需求。
结论
ORION-16试验成功证明，inclisiran是治疗HeFH青少年的有效且安全的降脂疗法。通过独特的siRNA机制和不频繁的给药时间表，inclisiran在降低年轻患者严重遗传性血脂异常的生物和行为挑战方面取得了进展。这些发现支持将inclisiran纳入儿科治疗库，可能改变HeFH儿童的心血管健康轨迹。
资助和ClinicalTrials.gov
ORION-16试验由诺华制药资助。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04652726。
参考文献
1. Wiegman A, Peterson AL, Bruckert E, et al. Efficacy and safety of inclisiran in adolescents with heterozygous familial hypercholesterolaemia (ORION-16): a two-part, randomised, multicentre clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026 Mar;14(3):233-242. doi: 10.1016/S2213-8587(25)00351-1.
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