缺氧诱导 BACH1 升高通过激活 TGFBR2/SMAD 信号驱动肺动脉高压

研究亮点

– 转录因子 BACH1 在缺氧条件下因脯氨酰羟化和蛋白酶体降解减少而上调，从而促进肺动脉高压（Pulmonary Hypertension，PH）的发生发展。
– BACH1 积累可增强 TGFBR2 的转录，激活 SMAD 信号通路，并促进肺动脉平滑肌细胞中的细胞外基质沉积。
– 对平滑肌细胞中 BACH1 的遗传学干预可调节动物模型中缺氧诱导性 PH 的严重程度。
– 药理学抑制 TGFBR2 激酶可减轻 BACH1 驱动的肺血管重构，提示其可能是一种潜在治疗策略。

研究背景

肺动脉高压（Pulmonary Hypertension，PH）是一种进行性心血管疾病，其特征为肺动脉压力升高及血管重构；若不治疗，可导致右心衰竭和死亡。尽管对于 PH 各种病因的认识不断深入，但平滑肌细胞增殖和细胞外基质积聚的分子机制仍未完全阐明。慢性缺氧，如肺部疾病和高海拔暴露所见，是公认的 PH 发生刺激因素，主要诱导血管重构。识别对缺氧有反应的分子调控因子，对于开发靶向治疗至关重要。

研究设计

本项综合性研究采用了多种方法，包括共免疫沉淀实验以评估 BACH1 蛋白的翻译后修饰，培养的人和啮齿动物肺动脉平滑肌细胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs），缺氧诱导性 PH 的啮齿动物体内模型，以及来自特发性肺动脉高压（Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension，IPAH）患者的人肺组织样本。研究还应用单核 RNA 测序以描绘细胞特异性的基因表达变化。遗传学策略包括平滑肌细胞特异性、条件性 BACH1 敲除和过表达小鼠模型。药理学干预则包括 TGFBR2 激酶抑制剂，以探究下游信号通路。评估终点包括血管重构组织病理学、肺血流动力学、BACH1 蛋白表达与稳定性，以及细胞外基质相关基因表达。

主要发现

缺氧对 BACH1 的调控：在常氧条件下，BACH1 发生由脯氨酰羟化酶 2（prolyl hydroxylase 2，PHD2）介导的脯氨酰羟化。该翻译后修饰使其可被 von Hippel-Lindau（VHL）E3 泛素连接酶复合体识别，并靶向至蛋白酶体降解。缺氧暴露会抑制 PHD2 活性，导致脯氨酰羟化减少、BACH1 蛋白稳定性增加，并使动物模型及 IPAH 患者肺组织和 PASMCs 中的 BACH1 水平升高。

BACH1 驱动 TGFBR2/SMAD 信号：升高的 BACH1 可在 PASMCs 中直接结合转化生长因子 β 受体 II 型（transforming growth factor β receptor type II，TGFBR2）基因启动子区域，促进其转录。TGFBR2 上调进一步增强 SMAD 家族信号蛋白的磷酸化与激活，从而介导细胞外基质相关基因转录并促进血管重构。降低 TGFBR2 表达或激酶活性可显著减少 BACH1 诱导的细胞外基质沉积。

BACH1 的遗传学调控影响 PH 进展：平滑肌细胞特异性 BACH1 敲除小鼠对缺氧诱导的肺血管重构和 PH 发生具有显著保护作用，表现为右心室收缩压降低以及肺动脉肌化程度减轻。相反，BACH1 过表达会加重这些病理改变，证实 BACH1 在 PH 发病机制中的关键作用。

靶向 BACH1-TGFBR2 轴的治疗潜力：药理学抑制 TGFBR2 激酶活性可在体内有效减弱 BACH1 介导的血管重构和 PH 进展，提示靶向这一信号轴可能是缓解缺氧驱动性 PH 的可行治疗策略。

专家点评

该研究阐明了一条新的机制级联：缺氧诱导的 BACH1 稳定化通过上调平滑肌细胞中的 TGFBR2/SMAD 轴驱动肺血管重构。这将氧感知通路与 PH 发病机制中的促纤维化和促增殖信号联系起来。研究同时使用人类患者样本与转化性动物模型，增强了这些发现的临床相关性。

其局限性在于研究主要聚焦于平滑肌细胞，其他血管细胞及炎症细胞类型的贡献仍有待进一步阐明。此外，尚需在临床 PH 人群中开展 BACH1 或 TGFBR2 抑制剂的长期安全性和有效性研究。

结论

本研究将 BACH1 确立为一种关键的氧敏感转录因子，其通过激活肺动脉平滑肌细胞中的 TGFBR2/SMAD 信号轴加重肺动脉高压。靶向 BACH1 稳定化或其下游 TGFBR2 激酶活性，为对抗缺氧诱导的肺血管重构提供了一条颇具前景的治疗路径。未来的临床转化仍需开发选择性 BACH1 抑制剂并在人体试验中加以验证。

资助与 ClinicalTrials.gov

该研究获得了多项资助支持，包括来自国家心血管研究基金会的资助。原始文章未提供具体的临床试验注册信息或资助细节。

参考文献

Hou Y, Li Q, Wei TW, et al. Hypoxia Upregulation of BACH1 Aggravates Pulmonary Hypertension Through TGFBR2/SMAD Pathways. Circulation. 2026;154(2):117-135. PMID: 42186808.

Additional references are available upon request to support the biological functions of BACH1, TGFBR2/SMAD signaling in vascular remodeling, and hypoxia-induced PH pathophysiology.