间歇性低氧激活 GLI1：驱动阻塞性睡眠呼吸暂停心脏纤维化的新机制

要点

• 间歇性低氧（intermittent hypoxia，IH）是阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）的关键特征，可通过激活心脏成纤维细胞（cardiac fibroblasts，CFs）诱导心脏纤维化。
• Hedgehog 信号通路转录因子 GLI1 在暴露于 IH 的 CFs 中上调并转位至细胞核，从而介导促纤维化效应。
• 糖酵解酶 PKM2 受 GLI1 直接调控，并促进糖酵解增强，进而推动 CF 激活和纤维化。
• 无论是药理学抑制还是基因抑制 GLI1，均可减轻 IH 模型中的纤维化和心功能障碍，提示 GLI1 可能是潜在治疗靶点。

研究背景

心脏纤维化是多种心脏疾病中的病理学标志，其特征为细胞外基质过度沉积以及心脏成纤维细胞（cardiac fibroblasts，CFs）被激活。该过程会损害心肌顺应性，破坏电传导，并使患者更易发生心力衰竭和心律失常。在众多心脏纤维化诱因中，间歇性低氧（IH）尤为重要，它是阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）这一全球数百万患者常见疾病的关键病理生理特征。已有研究提示，OSA 相关 IH 可促进心脏损伤和纤维化，但在这一背景下介导 CF 激活的分子机制仍不清楚。阐明这些通路对于发现新的治疗靶点至关重要，有助于减轻 OSA 患者的心脏纤维化及其后续并发症，因为这类患者心血管发病率和死亡率均升高。

研究设计

本研究采用了整合体内、分子及转化医学分析的多层次实验策略。研究者将小鼠暴露于 IH，以模拟 OSA 的低氧发作。通过单细胞 RNA 测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）对 IH 与常氧条件下的心脏成纤维细胞群体进行谱系分析，以识别分子通路的激活情况。随后构建了肌成纤维细胞特异性 GLI1 过表达或敲除的转基因小鼠，用于解析 GLI1 在 IH 相关心脏纤维化中的功能作用。为明确 GLI1 的转录靶点，研究还联合使用 RNA 测序和染色质免疫沉淀测序（chromatin immunoprecipitation sequencing，ChIP-seq）。最后，评估了药理学抑制 GLI1 对减轻 CF 激活和纤维化的治疗效果。为验证临床相关性，研究分析了 1509 例 OSA 患者的血浆乳酸浓度及心力衰竭结局。

主要结果

单细胞 RNA 测序显示，在 IH 诱导的心脏纤维化过程中，CFs 中 Hedgehog 信号通路明显激活，其中 GLI1 成为核心转录因子。在 IH 条件下，CFs 中 GLI1 核转位增加且表达上调，并与成纤维细胞激活标志物及细胞外基质相关基因表达呈直接相关。

在功能层面，肌成纤维细胞中过表达 GLI1 可重现 IH 诱导的致病效应，在小鼠模型中引发自发性心脏纤维化并损害心功能。相反，无论是通过基因方式消除肌成纤维细胞中的 GLI1，还是使用药理学 GLI1 抑制剂，均可显著降低暴露于 IH 小鼠的 CF 激活、细胞外基质沉积及心功能障碍，证明 GLI1 在该过程中具有因果作用。

从机制上看，糖酵解增强是 GLI1 通路的关键下游效应。代谢流分析确定丙酮酸激酶 M2（pyruvate kinase M2，PKM2）这一糖酵解酶是 GLI1 的直接转录靶点，将转录调控与 CF 的代谢重编程联系起来。PKM2 表达升高及糖酵解活性增强促进了 CF 激活和增殖，形成有利于纤维化发生的致病性代谢环境。

在临床层面，血浆乳酸升高作为糖酵解通量的替代指标，与 OSA 患者心力衰竭事件的累积发生率增加呈正相关，支持了上述分子发现的转化医学意义。

专家点评

本研究清晰揭示了一条新的致病轴：间歇性低氧、GLI1 激活以及经由 PKM2 介导的代谢重编程，最终导致心脏成纤维细胞激活和纤维化。研究结果有力表明，GLI1 并非旁观者，而是 OSA 相关 IH 所致心脏重构中的关键驱动因素。该研究证明靶向 GLI1 可逆转或减轻纤维化，具有重要治疗意义。

既往文献已强调缺氧诱导因子在心脏纤维化中的作用；而本研究则独特地将 Hedgehog 信号级联中的 GLI1定位为关键节点。scRNA-seq 与 ChIP-seq 的结合进一步增强了机制阐释的清晰度和完整性。需要注意的局限性包括主要依赖小鼠模型，尽管其具有启发性，但可能无法完全反映人类疾病的复杂性。此外，GLI1 抑制的长期效应及安全性仍需进一步临床评估。

总体而言，这些发现拓展了对 CF 激活过程中代谢与转录互作的认识，并提出了值得在临床试验中探索的创新干预点，尤其是在 OSA 人群心血管风险较高的背景下更具意义。

结论

本研究确定 GLI1 是一个关键的促纤维化转录因子，可被间歇性低氧激活，并通过增强 PKM2 介导的糖酵解推动心脏成纤维细胞激活。机制学和转化医学数据支持将 GLI1 作为缓解阻塞性睡眠呼吸暂停患者病理性心脏纤维化及相关心功能障碍的潜在治疗靶点。未来研究应聚焦于推动 GLI1 抑制剂进入临床测试，以评估其在 OSA 相关心脏疾病中的疗效和安全性，从而应对这一重要且尚未满足的心血管需求。

资金支持与临床试验

原始发表未提供资金来源和临床试验注册号的具体信息。仍需开展进一步临床研究，以评估靶向 GLI1 的治疗在人群中的应用价值。

参考文献

1. Lv B, Zhou L, Du H, et al. GLI1 activation induced by intermittent hypoxia drives cardiac fibroblast activation via enhanced PKM2-mediated glycolysis. European Heart Journal. 2026;47(32):4500-4516. PMID: 42223116.
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