每年两次注射的德佩莫卡单抗：重度嗜酸性哮喘管理的新前沿
亮点
- 美国食品药品监督管理局（FDA）已批准德佩莫卡单抗-乌拉（Exdensur）作为12岁及以上重度嗜酸性哮喘患者的附加维持疗法。
- 作为首个针对白细胞介素-5（IL-5）的超长效生物制剂，德佩莫卡单抗每六个月注射一次（每年两次）。
- III期SWIFT试验显示，与安慰剂相比，德佩莫卡单抗显著减少了哮喘急性加重（最高达58%）。
- 该疗法解决了2型炎症患者在使用高剂量吸入性皮质类固醇后仍存在症状的关键未满足需求。
引言：应对重度嗜酸性哮喘的负担
重度哮喘仍然是一个重要的临床挑战，影响约5-10%的哮喘总人口，但占用了不成比例的医疗资源和成本。对于以2型（T2）炎症为特征的嗜酸性表型患者，气道病理的主要驱动因素是嗜酸性粒细胞的过度产生和活化。尽管现有的针对白细胞介素-5（IL-5）或其受体的单克隆抗体已经彻底改变了治疗，但频繁的给药要求（通常每四到八周一次）可能会成为长期依从性和患者生活质量的障碍。
美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准的德佩莫卡单抗-乌拉（Exdensur）标志着重度哮喘管理的范式转变。通过利用超长效药代动力学特性，德佩莫卡单抗有望通过每年仅需两次皮下注射来实现持续的嗜酸性粒细胞抑制。这一批准为那些在标准吸入治疗下疾病仍未得到控制的患者提供了重要的新选择。
德佩莫卡单抗的药理学：一种超长效的IL-5抑制剂
德佩莫卡单抗是一种人源化单克隆抗体，设计具有对白细胞介素-5（IL-5）的高亲和力，IL-5是嗜酸性粒细胞成熟、募集和存活的关键细胞因子。与前代产品不同，德佩莫卡单抗在其Fc区域进行了特定修饰，以显著延长其半衰期。这种独特的分子结构使药物能够在六个月内保持治疗浓度。
通过中和IL-5，德佩莫卡单抗从源头上抑制了嗜酸性粒细胞炎症级联反应。对于有嗜酸性粒细胞增多病史的患者，这种靶向方法最小化了气道重塑，减少了黏液过度分泌，并降低了导致临床急性加重的支气管高反应性。
SWIFT III期计划：临床证据和疗效
FDA的批准主要基于SWIFT-1和SWIFT-2临床试验的数据。这些相同的III期、随机、双盲、安慰剂对照研究评估了德佩莫卡单抗在重度哮喘和2型炎症表型一致的患者中的有效性和安全性。
研究设计和人群
试验招募了12岁及以上的个体，他们正在接受中等或高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）加至少一种额外的控制药物治疗。参与者需要在过去一年中有至少两次哮喘急性加重史，或在过去12个月内血嗜酸性粒细胞计数≥300个/µL（或筛查时≥150个/µL）。患者被随机分配接受每26周100毫克皮下注射德佩莫卡单抗或匹配的安慰剂，作为现有标准治疗的附加疗法。
主要和次要终点
两项研究的主要终点是在52周期间临床显著哮喘急性加重的年化率。结果稳健且具有统计学意义：
- 在SWIFT-1中，与安慰剂相比，德佩莫卡单抗将哮喘急性加重率降低了58%（P < .001）。
- 在SWIFT-2中，观察到急性加重率降低了48%（P < .001）。
- 在SWIFT-1中，德佩莫卡单抗组的年化急性加重率为0.46，安慰剂组为1.11；在SWIFT-2中，分别为0.56和1.08。
除了主要终点外，试验还显示了次要指标的显著改善。特别是，需要急诊科（ED）就诊或住院的急性加重显著减少。这一发现对卫生政策专家和临床医生特别重要，因为它直接减少了哮喘护理中最急性且成本最高的方面。
安全性和耐受性概况
在整个52周的研究期间，德佩莫卡单抗的安全性与安慰剂相当。最常见的不良事件（≥1%且比安慰剂更常见）包括：
- 上呼吸道感染（如普通感冒、鼻窦炎）
- 头痛
- 注射部位反应（如疼痛、红斑、肿胀）
- 瘙痒
- 流感样症状
治疗组和对照组之间严重不良事件的发生率没有显著差异。考虑到每六个月需要100毫克的高剂量才能达到效果，注射部位反应的低频率尤其值得注意。
专家评论：临床效用和依从性
每年两次的生物制剂引入解决了慢性疾病管理中最持久的障碍之一：治疗依从性。在重度哮喘中，错过一次生物制剂的剂量可能导致嗜酸性粒细胞水平反弹，并随后增加发生危及生命的攻击的风险。通过将治疗时间表与每半年一次的临床随访相结合，德佩莫卡单抗简化了患者和提供者的治疗方案。
临床医生应注意，德佩莫卡单抗专门适用于嗜酸性表型患者。正确选择患者——利用血嗜酸性粒细胞计数和急性加重史——对于确保最佳结果至关重要。虽然该药物对2型高哮喘非常有效，但不适用于急性支气管痉挛或哮喘持续状态的治疗。
结论：管理范式的转变
美国食品药品监督管理局（FDA）批准德佩莫卡单抗（Exdensur）是呼吸医学领域的一个里程碑。通过结合强大的IL-5抑制作用和方便的每年两次给药方案，它为之前因疾病控制不佳或频繁给药而挣扎的重度嗜酸性哮喘患者提供了独特的解决方案。
作为该领域的首个长效生物制剂，德佩莫卡单抗不仅减少了急性加重的临床负担，还提供了改善长期疾病稳定性的潜力。未来的研究可能会集中在持续嗜酸性粒细胞抑制对气道重塑的长期影响以及在年轻人群中潜在的疾病修饰作用。
参考文献
1. 葛兰素史克公司. (2024). 美国食品药品监督管理局批准Exdensur（德佩莫卡单抗-乌拉）用于重度哮喘。新闻稿。
2. SWIFT-1和SWIFT-2研究者. 德佩莫卡单抗在重度嗜酸性哮喘中的III期试验。 (ClinicalTrials.gov标识符: NCT04719832, NCT04718103)。
3. Pavord, I. D. 等. (2023). 白细胞介素-5在重度哮喘中的作用：从病理生理学到精准医学。《柳叶刀·呼吸病学杂志》。
4. 美国食品药品监督管理局处方信息：EXDENSUR（德佩莫卡单抗-乌拉）注射液，用于皮下注射。