米里奇珠单抗在儿童中度至重度活动性溃疡性结肠炎中的疗效和安全性：SHINE-1 II期试验结果

亮点

– 米里奇珠单抗是一种抗IL-23 p19单克隆抗体，在第12周时，69%的儿科受试者达到临床反应；在第52周时，54%的受试者维持了临床反应（改良Mayo评分）。

– 第12周时54%的受试者达到内镜缓解，第52周时38%的受试者达到内镜缓解；两个时间点均有46%的受试者达到症状缓解。

– 安全信号与预期一致：26名受试者中有3例严重不良事件，常见不良事件包括COVID-19、注射部位疼痛和头痛。

背景及疾病负担

在儿童或青少年时期诊断出的溃疡性结肠炎（UC）可能具有侵袭性，对生长、发育、心理社会功能和医疗保健利用有重大影响。治疗选择包括皮质类固醇、免疫调节剂、抗肿瘤坏死因子药物、维多利珠单抗、乌司奴单抗和小分子JAK抑制剂；然而，相当比例的儿童对可用药物表现出原发性无反应、继发性失应答或不耐受。因此，需要有效且耐受性良好的疗法，以适应儿科生理和疾病进程。

米里奇珠单抗是一种针对白细胞介素-23（IL-23）p19亚基的人源化IgG4单克隆抗体，通过减少Th17通路信号传导来减轻黏膜炎症。米里奇珠单抗在成人溃疡性结肠炎和克罗恩病的试验中已显示出疗效和可接受的安全性。SHINE-1研究旨在评估米里奇珠单抗在中度至重度活动性UC的儿童和青少年中的药代动力学、疗效和安全性。

研究设计和方法

SHINE-1是一项为期52周的多中心、开放标签、非随机II期试验，在加拿大、以色列、日本、韩国和美国的19个地点进行（ClinicalTrials.gov NCT04004611）。符合条件的受试者年龄为2至<18岁，患有中度至重度活动性UC，并且对皮质类固醇、免疫调节剂、生物制剂或JAK抑制剂反应不足、失应答或不耐受。

诱导治疗包括在第0、4和8周静脉注射米里奇珠单抗。体重≤40公斤的受试者接受5毫克/公斤或10毫克/公斤剂量；体重>40公斤的受试者接受固定剂量300毫克。临床反应评估使用改良Mayo评分（mMS）和儿科溃疡性结肠炎活动指数（PUCAI）。第12周时的应答者过渡到每4周一次的固定剂量皮下维持注射，直至第48周，按体重分组（≤20公斤50毫克，>20–≤40公斤100毫克，>40公斤200毫克）。第12周时的非应答者接受额外三次IV诱导剂量，然后继续皮下维持治疗。

主要终点（药代动力学）单独报告。本分析报告修改后的意向治疗和安全性人群（接受≥1次剂量的受试者）的次要疗效和安全性结局。

关键发现

人口统计：2020年5月18日至2023年3月15日期间，共招募了26名受试者。平均年龄11.8岁（标准差3.4），平均体重40.5公斤（标准差16.0）；58%为女性。基线疾病严重程度符合中度至重度的纳入标准。

诱导结局（第12周）

根据改良Mayo评分（mMS）：

• 临床反应：18/26（69.2%；95% CI 50.0–83.5）
• 临床缓解：10/26（38.5%；95% CI 22.4–57.5）
• 内镜缓解：14/26（53.8%；95% CI 35.5–71.2）
• 组织学-内镜黏膜改善（HEMI）：4/26（15.4%；95% CI 6.2–33.5）
• 组织学-内镜黏膜缓解（HEMR）：1/26（3.8%；95% CI 0.7–18.9）
• 症状缓解：12/26（46.2%；95% CI 28.8–64.5）

根据PUCAI：临床反应发生在20/26（76.9%；95% CI 57.9–89.0）；临床缓解发生在10/26（38.5%；95% CI 22.4–57.5）。

维持结局（第52周）

总体益处持续至52周：

• mMS为基础的临床反应：14/26（53.8%；95% CI 35.5–71.2）
• mMS为基础的临床缓解：10/26（38.5%；95% CI 22.4–57.5）
• PUCAI为基础的临床反应：14/26（53.8%；95% CI 35.5–71.2）
• PUCAI为基础的临床缓解：13/26（50.0%；95% CI 32.1–67.9）
• 内镜缓解：10/26（38.5%；95% CI 22.4–57.5）
• HEMI：9/26（34.6%；95% CI 19.4–53.8）
• HEMR：9/26（34.6%；95% CI 19.4–53.8）
• 症状缓解：12/26（46.2%；95% CI 28.8–64.5）
• 至少在第52周前12周未使用皮质类固醇或进行UC相关手术的临床缓解：10/26（38.5%；95% CI 22.4–57.5）

安全性

3名受试者（12%）在诱导和维持期间经历了严重不良事件：非感染性阑尾炎、溃疡性结肠炎恶化（导致一名受试者退出研究）和假关节。最常见的不良事件是COVID-19（6/26；23%）、注射部位疼痛（6/26；23%）、头痛（5/26；19%）、发热（4/26；15%）和病毒性上呼吸道感染（4/26；15%）。样本中未报告意外的安全信号，整体耐受性与先前成人使用米里奇珠单抗的经验一致。

专家评论和解释

临床相关性：SHINE-1的结果表明，IL-23 p19阻断剂米里奇珠单抗可以迅速诱导中度至重度活动性UC儿科患者的临床和内镜改善，并且相当比例的初始应答者在52周内维持了益处。第12周的内镜缓解率和第52周的持久性是具有临床意义的结局，因为黏膜愈合与儿科UC的更好长期结局有关。

机制合理性：IL-23是Th17细胞分化和维持的核心，参与炎症性肠病中的黏膜免疫激活。抑制IL-23 p19可能靶向跨年龄组相关的致病轴。儿科免疫发生和药物药代动力学需要专门的儿科评估——SHINE-1提供了重要的早期药效学和临床信号。

优势

• 多国、多中心设计，严格的内镜和组织学评估。
• 基于体重的给药策略，反映了儿科药代动力学考虑。
• 全面的52周随访，包括内镜终点和无皮质类固醇缓解数据。

局限性和注意事项

• 开放标签、非随机设计，没有安慰剂或活性对照，限制了因果推断并增加了观察者和选择偏倚的易感性。
• 样本量较小（n=26）限制了估计的精确性，并限制了检测较少见不良事件的能力。
• 先前治疗和剂量队列的异质性可能使亚组效应的解释复杂化。
• 主要药代动力学数据单独报告；综合解释需要交叉引用这些结果。
• 试验期间与COVID-19大流行重叠，可能导致感染事件报告增加并影响就医行为。

对实践和未来研究的影响

尽管SHINE-1为米里奇珠单抗在儿科UC中的疗效和安全性提供了令人鼓舞的信号，但确定性的实践改变需要更大规模和更多样化的III期随机、安慰剂对照试验的确认。未来的重要问题包括与现有生物制剂（抗TNF、维多利珠单抗、乌司奴单抗）的比较有效性、在治疗算法中的最佳定位（一线生物制剂与后续治疗）、长期安全性——尤其是感染、恶性肿瘤、生长和发育结果——以及儿童中的免疫原性。成人药代动力学/药效学桥接似乎是可行的，但随着更大数据集的积累，基于成熟的剂量优化可能得到改进。

临床医生应将这些发现解读为支持进一步评估的初步证据。在当前的临床护理中，米里奇珠单抗应仅限于研究或监管途径；其在试验外的使用应遵循当地批准和仔细的风险-收益评估。

结论

SHINE-1表明，米里奇珠单抗在一小群中度至重度活动性UC的儿科受试者中产生了有意义的诱导和持续的临床和内镜反应，并且在52周内表现出可接受的安全性。这些数据支持进展到更大规模的随机试验，以在儿科人群中建立疗效、比较有效性和长期安全性。

资助和注册

该研究由礼来公司资助。试验注册：ClinicalTrials.gov NCT04004611。

参考文献

Kaplan JL, Bousvaros A, Turner D, Dubinsky M, Larkin A, Johns J, Otani Y, Crandall W, Komocsar WJ, Hyams JS. 米里奇珠单抗在中度至重度活动性溃疡性结肠炎儿科患者中的疗效和安全性（SHINE-1）：一项多中心、开放标签、非随机II期试验。Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Nov 18:S2468-1253(25)00196-7. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00196-7. Epub ahead of print. PMID: 41270771。