亮点
- 多重共病在重度哮喘中几乎普遍存在，需要从以哮喘为中心的管理模式转变为以患者为中心的管理模式。
- SHARP中央数据库研究确定了欧洲三大稳定的共病集群：类固醇诱导（骨质疏松/体重增加）、过敏性（湿疹/鼻炎）和鼻窦（鼻窦炎/鼻息肉）。
- ‘类固醇相关多重共病表型’ (MMP ster) 代表了临床负担最重的群体，具有最差的肺功能、最高的急性加重率和最高的BMI。
- 识别这些多重共病表型可以实现靶向干预，并可能减轻长期口服皮质类固醇治疗的医源性影响。
背景
重度哮喘很少是一个孤立的诊断。相反，它通常存在于复杂的共存条件或多重共病中，这显著增加了临床管理和恶化患者预后的复杂性。历史上，哮喘研究和指南主要集中在下呼吸道，将共病视为次要并发症或‘可治疗特征’单独处理。然而，这些共病如何聚集及其对重度哮喘病程的集体影响仍知之甚少。
重度哮喘的负担巨大，表现为持续的症状、频繁的生命威胁性急性加重和高医疗资源利用。此外，控制重度哮喘通常所需的治疗——尤其是全身性皮质类固醇——可能会导致第二层多重共病，形成疾病和治疗相关发病率的恶性循环。为解决这一问题，欧洲呼吸学会 (ERS) 发起了‘严重异质性哮喘研究合作：以患者为中心’ (SHARP) 计划。该研究利用SHARP中央数据库，在不同的欧洲人群中划分多重共病表型 (MMP) 及其临床特征。
关键内容
研究设计和方法框架
该研究分析了来自11个欧洲国家的2,690名重度哮喘患者的横断面数据，使用SHARP中央数据库。为确保地理相关性，患者被分为四个区域：北、南、东和西。研究人员采用了十种最常见的共病的分层聚类，以识别稳定的共聚集模式。这种方法允许识别‘集群’——比偶然出现得更频繁的共病组——以及‘表型’——共享类似集群排列的患者组。
可复制共病集群的识别
最重要的发现之一是识别出三个核心集群，这些集群在所有四个欧洲区域中保持显著一致，无论不同的医疗系统或环境因素如何：
- 集群1：类固醇诱导影响： 这个集群将骨质疏松与类固醇诱导的体重增加联系起来。其普遍性突显了维持口服皮质类固醇 (m-OCS) 的系统性负担和该人群的高医源性负担。
- 集群2：过敏/过敏体质： 这个集群将湿疹和鼻炎归为一组，反映了持续的2型炎症状态，这种状态在不同的上皮屏障中表现出来。
- 集群3：上呼吸道/鼻窦疾病： 这个集群将慢性鼻窦炎与鼻息肉配对。这强化了‘统一气道’概念，即上呼吸道和下呼吸道炎症内在相关。
相比之下，其他如肥胖、支气管扩张、胃食管反流病 (GORD) 和心理因素等条件在不同区域显示出不同的聚集模式，表明环境、文化和当地临床实践可能影响它们在重度哮喘中的表现。
定义多重共病表型 (MMP)
基于这些集群，研究确定了四种不同的多重共病表型 (MMP)，为临床分类提供了路线图：
1. MMP sn (鼻窦相关)
MMP sn 表型以高比率的慢性鼻窦炎和鼻息肉为特征。这个群体通常代表特定的炎症内型（通常是嗜酸性粒细胞/T2高）。该群体中的患者经常因多发性息肉需要手术，并且可能对针对IL-4/IL-13或IL-5通路的生物制剂反应良好，这些通路可以同时解决上呼吸道和下呼吸道病变。
2. MMP ster (类固醇相关多重共病)
这可能是临床医生最需要识别的关键表型。MMP ster 组的患者表现出最高的维持口服皮质类固醇使用率和最高的BMI。临床上，他们患有最差的肺功能（最低FEV1），最差的哮喘控制（最高ACQ评分），并且急性加重最频繁。这个群体代表了一个高风险队列，治疗（皮质类固醇）可能导致代谢和骨骼衰退，进一步影响哮喘管理。
3. MMP max (最大多重共病)
MMP max 组的患者在多个可变集群中表现出高普遍性，包括肥胖、GORD和支气管扩张。这些患者有最高的总体治疗需求，通常需要生物制剂和高剂量吸入或口服疗法的组合。他们的管理最为复杂，需要涉及胃肠病学、营养学，甚至可能需要胸外科或专业理疗的多学科方法。
4. MMP u (未对齐)
尽管多重共病普遍存在，但有一部分患者没有强烈地对齐于某一特定集群。这个‘未对齐’群体提醒我们重度哮喘的异质性，以及筛查新出现的共病的必要性。
专家评论：临床意义和机制见解
SHARP注册研究的结果强调了我们在处理重度哮喘时需要进行范式转变。三个主要集群（类固醇诱导、过敏性和鼻窦）在欧洲的一致性表明，这些不是随机关联，而是由共享的生物学途径或当前治疗策略的可预测后果驱动的。
医源性负担和生物制剂时代
MMP ster 表型的突出地位是对我们历史上依赖口服皮质类固醇的严厉谴责。该集群内的骨质疏松和体重增加关联突显了一种主要是医源性的代谢-骨骼综合征。在现代生物制剂（抗IgE、抗IL5/5R、抗IL4R和抗TSLP）时代，对于任何属于MMP ster 类别的患者，目标应该是积极的‘皮质类固醇管理’。通过早期识别这些患者，临床医生可以优先启动皮质类固醇替代生物制剂，以防止长期OCS使用的不可逆并发症。
统一气道和2型炎症
MMP sn 集群（鼻窦相关）的稳定性确认，对于大量重度哮喘患者来说，该疾病是一种呼吸黏膜的系统性疾病。机制上，这通常是由2型炎症驱动的。仅治疗肺部而忽视鼻窦，反之亦然，越来越被视为不完整的临床策略。对于这种表型，使用可以同时解决哮喘和鼻息肉的单克隆抗体（例如Dupilumab、Mepolizumab、Omalizumab）是特别必要的。
关注‘整个患者’
当前哮喘指南的一个局限性是其垂直性质——专注于升级气道治疗，而未能充分解决GORD、肥胖和心理困扰的水平影响。这些特征的可变聚集表明，它们受2型炎症之外的因素影响。例如，肥胖可能导致非嗜酸性粒细胞、机械性气道变化，而GORD可能通过微吸入或迷走神经反射触发支气管痉挛。‘最大’表型（MMP max）需要一个‘最大’的护理团队，整合心理健康支持、体重管理和胃肠护理。
结论
SHARP注册研究提供了对欧洲重度哮喘患者多重共病景观的明确了解。通过识别可复制的表型——特别是鼻窦相关和类固醇相关群体——该研究为临床医生提供了一个更精确的风险分层和治疗选择框架。
未来的研究必须关注纵向数据，以确定这些表型随时间如何演变以及它们对下一代生物制剂引入的反应。此外，临床指南应更新，超越‘1-5步’药物阶梯，将多重共病筛查和表型鉴定作为重度哮喘评估的标准部分。只有通过治疗‘整个患者’，我们才能希望改善那些生活在最严重形式疾病中的患者的生活质量和长期健康结果。
参考文献
- Freeman A, Rink S, Bansal AT, et al. 多重共病表型及重度哮喘相关特征：欧洲重度哮喘注册研究的观察性研究. Lancet Reg Health Eur. 2026 Feb 5;63:101600. doi: 10.1016/j.lanepe.2026.101600. PMID: 41694692.
- Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. 国际ERS/ATS关于重度哮喘定义、评估和治疗的指南. Eur Respir J. 2014;43(2):343-373.
- Bousquet J, Farrell J, Crooks G, et al. 欧洲创新伙伴关系促进积极和健康老龄化的策略（行动计划B3：综合护理）. Lancet. 2016;388(10046):802-817.