重新审视炎症性肠病中的结直肠癌监测：家族史的作用不应仅限于早发病例

研究要点

• 结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）家族史会同样增加炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）患者和普通人群对照者的CRC绝对发病率。
• 在IBD人群中，CRC风险最高的是有2个及以上一级亲属患CRC者，而非具有早发性家族史者。
• 由于IBD本身已伴随较高的CRC基线风险，家族史对风险的相对影响在IBD患者中有所减弱。
• 上述发现对当前将早发性家族史置于优先位置、而相对忽视多名受累亲属的监测策略提出了重要质疑。

研究背景

结直肠癌（CRC）是全球范围内重要的疾病负担和死亡原因。溃疡性结肠炎以及累及结肠的克罗恩病等炎症性肠病（IBD）患者，由于慢性肠道炎症驱动致癌过程，与普通人群相比，其CRC风险已被公认升高。为尽早发现癌前改变并降低这一高风险人群的CRC相关死亡率，临床上已实施结肠镜监测项目。

CRC家族史是已明确的危险因素，在普通人群中可独立增加CRC风险，尤其是在多个一级亲属受累，或亲属于较年轻年龄被诊断时（通常指50岁前）。然而，家族史如何具体影响IBD患者的CRC风险，研究仍不充分；当前指南则特别强调应关注具有早发性CRC家族史的患者。理解这一相互作用，对于制定更精准的监测策略、优化资源配置并改善患者结局至关重要。

研究设计

这是一项基于全国登记资料的大型队列研究，研究时间为1996年至2023年。研究共纳入124,387例IBD患者，以及1,213,641名来自普通人群、按年龄、性别、教区（地理位置）和日历年份等关键变量匹配的对照者。

主要暴露因素为CRC家族史，按受累一级亲属（父母、兄弟姐妹、子女）的数量及其确诊年龄（<50岁与≥50岁）进行分层。主要结局为随访期间CRC发病率（incidence rate，IR），以每1,000人年计。中位随访时间为11年。研究估计了发病率及发病率差值，并分析了家族史与IBD状态之间的交互作用。

主要发现

随访期间，IBD患者中共发生1,882例CRC事件（IR 1.17/1,000人年；95% CI：1.12–1.23），匹配对照者中共发生14,177例CRC事件（IR 0.88/1,000人年；95% CI：0.86–0.89）。这再次证实了IBD患者CRC基线风险升高这一已知事实。

按家族史分层后，CRC绝对发病率的增加幅度差异明显：

– 在有2个及以上受累亲属的IBD患者中，与无家族史者相比，CRC额外发病率增加2.69例/1,000人年（95% CI：0.60–4.78）。
– 相比之下，具有早发性CRC（<50岁）家族史的IBD患者，其额外风险仅为0.42例/1,000人年（95% CI：-0.47–1.31），提示该增加在统计学上更弱或无显著性。

对于无家族史者，IBD患者的CRC发病率高于其普通人群对照者，这反映了IBD所致的基线风险上升。

有趣的是，由家族史带来的相对风险在IBD患者中通常低于对照者，因为IBD本身已使CRC基线风险升高，从而削弱了额外家族风险的相对效应强度。

总体而言，在具有相同家族史特征的IBD患者与匹配对照者之间比较时，CRC发病率大体相近；但对于无家族史者，IBD仍带来更高风险。

专家点评

这项基于人群的大型研究借助稳健的登记数据，阐明了家族史与IBD相关CRC风险之间较为复杂的相互作用。尤其值得注意的是，该研究对现行指南中“将早发性家族史作为需要强化监测的主要家族风险标志”的强调提出了挑战。数据反而提示：无论诊断年龄如何，拥有多个受累一级亲属的影响更为显著。

从机制上看，IBD相关CRC风险主要由慢性黏膜炎症驱动，可能相对独立于与早发性CRC易感相关的遗传因素。然而，多个家族CRC病例带来的叠加风险，可能反映了更强的潜在遗传易感性，或共同环境因素对致癌风险的放大作用，其程度超出单纯IBD炎症所致影响。

本研究的局限性包括观察性设计，无法完全控制未测量混杂因素，例如监测实践差异、药物使用情况或影响CRC风险的生活方式因素。此外，CRC亚型及分子特征资料不可获得，限制了对发病机制差异的深入分析。

尽管如此，本研究的优势在于样本量大、对照匹配完善且随访时间较长，因此能够较为精确地估计发病率。

结论

这项全国队列研究表明，CRC家族史会使IBD患者的CRC绝对风险升高，其幅度与普通人群相似，但风险增幅最显著者为具有多个受累一级亲属的人群。由于IBD患者本身癌症风险已升高，家族史的相对效应似乎有所减弱。

这些发现提示，有必要重新审视当前优先关注早发性家族史的监测指南。相比之下，监测策略或许更应聚焦于具有多个受累一级亲属的IBD患者，以提高风险分层的准确性并优化CRC早期检出。

未来研究应进一步探索分子与遗传标志物，以完善个体化风险预测和监测建议。与此同时，临床医生在常规IBD管理中，应细致评估CRC家族负担，而不应仅限于早发病例，以便及时、恰当地安排结肠镜监测。

资金支持与 ClinicalTrials.gov

本研究由原作者披露的机构资助和公共科研经费支持。由于本研究为观察性登记研究，未报告临床试验注册号。

参考文献

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