产时阿奇霉素能否改善出生窒息新生儿的神经发育？——A-PLUS 随访研究提示无明显获益

重点提示

• 在分娩过程中给予产妇单次口服 2 g 阿奇霉素，未能改善出生窒息儿童在 24 个月时的神经发育结局。
• 该研究为多中心、国际队列研究，采用 BSID-III 和 ASQ-3 工具评估神经发育。
• 在认知、语言或运动领域，以及不同地理分组之间，均未发现显著差异。
• 本研究为产时使用阿奇霉素在窒息新生儿中的安全性及其缺乏神经发育获益提供了重要证据。

研究背景

出生窒息是指分娩及娩出过程中胎儿/新生儿氧供不足，可导致新生儿死亡和长期神经发育受损，是全球范围内，尤其是在低收入和中等收入国家的重要病因。针对受影响婴儿，如何及时而有效地改善神经学结局仍是重大的临床挑战。人们提出在产时使用阿奇霉素等抗生素，不仅基于其抗菌作用，也可能通过抗炎效应减轻缺氧所致脑损伤。

阿奇霉素产时预防使用研究（Azithromycin Prevention in Labor Use Study，A-PLUS）最初旨在评估母体在产时使用阿奇霉素是否可降低新生儿感染。本项神经发育随访研究则进一步探讨：对于已明确存在出生窒息的新生儿，这种干预是否能够改善神经发育结局。

研究设计与方法

本前瞻性神经发育随访研究纳入胎龄≥34周、具有出生窒息临床表现的新生儿。出生窒息定义为出生后 5 分钟 Apgar 评分＜7，或出生时需要气囊-面罩通气。该队列来源于 A-PLUS 研究中随机分配至产时接受单次口服 2 g 阿奇霉素或安慰剂的母亲所分娩的新生儿。

随访覆盖 5 个国家的 6 个研究中心——印度 2 个中心，以及巴基斯坦、赞比亚、刚果民主共和国和危地马拉——涵盖不同的地理与社会经济背景。约在校正后年龄 24 个月时，使用贝利婴幼儿发展量表第三版（Bayley Scales of Infant and Toddler Development, Third Edition，BSID-III）对儿童进行神经发育评估，重点考察认知综合评分（CCS）、语言综合评分（LCS）和运动综合评分（MCS）。此外，父母还填写了第三版年龄与发育阶段问卷（Ages & Stages Questionnaires, third edition，ASQ-3），以评估 5 个领域的发展里程碑。

评估者对治疗分配保持盲法。采用广义线性模型，并校正研究中心、胎龄以及母亲和儿童的基线特征等混杂因素，以比较结局。

主要结果

研究共筛查 529 对符合条件的母婴，最终纳入 403 对母婴/新生儿二元组（阿奇霉素组 197 对，安慰剂组 206 对），并完成了 24±1 个月时的神经发育评估。

主要终点，即 BSID-III 认知综合评分，两组结果相当（阿奇霉素组 90.9±11.2 分 vs 安慰剂组 90.9±11.7 分；均数差 0.29；95% CI -1.77 至 2.34），提示无统计学意义或临床意义上的差异。次要结局，包括语言和运动综合评分，同样未见显著组间差异。

父母填写的 ASQ-3 结果显示，在交流、大运动、精细运动、问题解决以及个人-社会 5 个领域，均与 BSID-III 的发现一致，未观察到差异。

将撒哈拉以南非洲队列与南亚队列进行亚组分析，也未发现不同地区的治疗效应存在差异。总体而言，这些结果提示，产时阿奇霉素并不会影响出生窒息新生儿 2 岁时的神经发育轨迹。

专家点评

这项多中心随访研究有力回应了全球母婴健康领域中的一个重要临床问题。随机设计、盲法实施以及全面的神经发育评估量表均增强了研究结果的可信度。未见获益的结果，与“抗生素相关抗炎作用可能在缺氧损伤后提供神经保护”的假设并不一致。

其局限性包括：仅纳入存活至 2 岁且完成随访的婴儿，可能使结果偏向于更健康的幸存者。此外，产时单次阿奇霉素给药可能不足以有效调节神经炎症。仍需进一步机制研究，以阐明产时治疗与长期结局之间的关联通路。

现行指南并不支持将抗生素常规用于出生窒息的神经保护，而本研究结果进一步提示，在优化复苏和支持治疗的同时，仍需探索其他神经保护策略。

结论

这项国际性神经发育随访研究得出结论：在分娩过程中给予母亲单次口服 2 g 阿奇霉素，并不能改善经历出生窒息儿童在 2 岁时的认知、语言或运动结局。这些发现为“在此情境下产时阿奇霉素不具有神经发育获益”提供了关键证据，并强调继续探索其他干预措施以减轻出生窒息后遗症的重要性。

未来研究应关注综合性、多系统干预方案，包括神经保护药物、改进围产期照护流程，以及在资源有限地区开展产后早期干预项目，以改善受影响新生儿的预后。

资助与试验注册

本研究由 ABC Study Group 的贡献者提供支持，并关联 ClinicalTrials.gov 注册号 NCT03871491。

参考文献

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