亮点
- AZD2693有效降低了PNPLA3 148M纯合子携带者肝脏组织中的PNPLA3 mRNA和蛋白水平。
- 该药物在I期试验中表现出良好的安全性和耐受性，并且通过MRI-PDFF测量的肝脂肪变性呈剂量依赖性减少。
- 治疗与有利的系统性脂质调节和炎症生物标志物减少相关。
- 支持针对MASH中遗传风险的精准医学方法；IIb期试验正在进行中。
研究背景和疾病负担
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是非酒精性脂肪性肝病的一种谱系，其特征是肝脂肪积累伴有炎症和进展性纤维化。MASH是全球慢性肝病的主要原因之一，但目前批准的药物治疗方法有限。进展为晚期纤维化、肝硬化和肝相关死亡的风险受到肥胖和胰岛素抵抗等环境因素以及遗传决定因素的影响。
已确定的一个关键遗传风险因素是磷脂酶域包含3基因（PNPLA3）中的单核苷酸多态性rs738409，导致148位氨基酸由异亮氨酸变为甲硫氨酸（p.I148M）。这种变异的纯合子与肝脂肪含量增加、炎症、纤维化和不良临床结局显著相关，代表了MASH发病机制中已知的最大常见遗传效应。因此，靶向抑制PNPLA3表达成为一种精准治疗策略。
AZD2693是一种肝脏靶向的反义寡核苷酸，设计用于选择性结合并降解PNPLA3 mRNA，从而减少肝细胞中的致病蛋白水平。早期的临床前模型显示了对PNPLA3表达的强大下调作用。本报告总结了两项随机I期试验，旨在研究AZD2693在PNPLA3 148M风险等位基因纯合子人群中的安全性、药代动力学、药效学和初步疗效。
研究设计
该研究包括两个不同的随机、安慰剂对照、双盲I期试验：
1. 单次递增剂量（SAD）研究招募了超重至轻度肥胖但其他方面健康的志愿者，给予单次剂量的AZD2693，剂量范围从2 mg到110 mg。研究目标包括评估安全性、耐受性、药代动力学和剂量反应对PNPLA3表达的影响。
2. 多次递增剂量（MAD）研究招募了基线肝脂肪分数≥7%（通过MRI-PDFF测量）的PNPLA3 148M纯合子参与者。参与者每月接受25 mg、50 mg或80 mg的AZD2693，持续三个月。主要终点包括安全性和耐受性；次要终点包括肝脂肪含量的变化和通过PNPLA3 mRNA和蛋白敲低测量的目标参与情况。
还进行了使用纯合子PNPLA3 148M变异的人原代肝细胞三维培养的体外评估，以及利用表达人类PNPLA3的转基因小鼠的体内评价。
主要发现
药效学和目标参与：
AZD2693在培养的人类肝细胞和小鼠肝组织中展示了强大且剂量依赖性的PNPLA3 mRNA和蛋白敲低效果。在最高测试剂量（80 mg）下，肝PNPLA3 mRNA水平减少了最小二乘均值89%，证实了体内有效的目标参与。
肝脂肪减少：
在MAD研究中，与安慰剂相比，通过MRI-PDFF评估的第12周肝脂肪变性减少具有统计学意义。安慰剂校正的最小二乘均值变化分别为25 mg剂量组-7.6%和50 mg剂量组-12.2%，表明剂量响应性地减少肝脂肪含量。MRI-PDFF是一种已建立的非侵入性定量生物标志物，用于评估肝脂肪变性。
炎症和脂质谱：
AZD2693治疗与有利的系统性生化谱相关，包括血清甘油三酯中多不饱和脂肪酸的剂量依赖性增加，这被认为是代谢上有益的。此外，高敏C反应蛋白（hs-CRP）和白细胞介素-6（IL-6）等全身炎症标志物相对于安慰剂有所下降，提示抗炎作用。
安全性和耐受性：
SAD和MAD研究均显示AZD2693总体上耐受良好。没有与治疗相关的严重不良事件或因不良反应而停药的情况。药代动力学特征显示半衰期在14至33天之间，与每月一次的给药方案一致。
专家评论
AZD2693代表了一种新的治疗模式，利用反义寡核苷酸技术调节在MASH病理生理学中具有大效应量的遗传验证靶点。I期数据提供了在遗传定义的高风险人群中生物学活性和安全性的有力证据。这一策略标志着向精准医学的转变，即根据患者的遗传风险谱型定制治疗。
需要注意的限制包括I期试验固有的相对较小的样本量和较短的持续时间，这些限制了对长期安全性和临床结果（如纤维化消退）的明确结论。此外，虽然肝脂肪减少和炎症标志物减少是令人鼓舞的替代终点，但其转化为临床获益仍有待证明。
未来的研究应评估AZD2693在更大规模的II期和III期试验中，进行更长时间的随访，纳入组织学终点和更硬的临床结果。正在进行的IIb期FORTUNA试验将是确定其在富集PNPLA3 148M纯合子的更广泛MASH人群中的有效性和安全性的重要步骤。
结论
AZD2693在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者中，尤其是PNPLA3 148M等位基因纯合子携带者中，有效下调肝PNPLA3表达，具有良好的安全性和药代动力学特征。剂量依赖性的肝脂肪减少和炎症生物标志物减少突显了其作为针对MASH严重程度的主要遗传驱动因素的精准靶向治疗的潜力。这些有希望的I期发现为进一步的临床开发提供了依据，正在进行的试验将定义其在对抗MASH的治疗武器库中的作用。
参考文献
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