新诊断不适合强化化疗AML的治疗新思路：Ib期ELEVATE研究解析

研究亮点

• Cusatuzumab是一种靶向CD70的单克隆抗体，对AML祖细胞和白血病干细胞具有较高亲和力。
• ELEVATE Ib期研究评估了cusatuzumab联合venetoclax，伴或不伴azacitidine在不适合强化治疗的新诊断AML患者中的安全性和疗效。
• 三联方案（cusatuzumab + venetoclax + azacitidine）显示综合缓解率为77.3%，且超过半数应答者达到微小残留病灶（MRD）阴性。
• 该脆弱人群中的安全性特征与预期的血液学及感染性不良事件一致。

研究背景

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）仍然是一种治疗挑战较大的恶性肿瘤，尤其是在老年或体弱、无法接受强化诱导化疗的患者中。尽管治疗手段不断进步，这一人群的总体生存仍不理想。白血病干细胞（leukemic stem cells，LSCs）的存活和持续存在与疾病复发及治疗耐药有关。CD70是一种细胞表面配体，选择性地在AML祖细胞和LSCs上高表达，因此为免疫治疗干预提供了一个有前景的靶点。Cusatuzumab是一种旨在高亲和力靶向CD70的单克隆抗体，目标在于清除LSCs并降低复发风险。

近年来，BCL-2抑制剂venetoclax与去甲基化药物（如azacitidine）联用已改善了不适合强化治疗的AML患者结局。然而，仍需进一步提高缓解率及应答深度。ELEVATE研究旨在评估在不适合强化诱导化疗的新诊断AML患者中，将cusatuzumab加入标准venetoclax ± azacitidine方案的附加获益。

研究设计

ELEVATE试验是一项Ib期、开放标签、多中心研究，旨在评估cusatuzumab联合venetoclax，伴或不伴azacitidine，用于新诊断且被判定不适合接受强化化疗的AML患者的安全性、耐受性及初步疗效。

符合条件的患者在每个28天周期的第3天和第17天接受cusatuzumab 20 mg/kg静脉输注。研究评估了两种方案：cusatuzumab、venetoclax和azacitidine三联方案（CVA），以及cusatuzumab联合venetoclax双联方案（CV），后者不含azacitidine。Venetoclax按标准方案给药，azacitidine按已批准剂量方案给药。

主要终点为安全性和耐受性；次要终点包括综合缓解率、通过多参数流式细胞术评估的可测量残留病灶（measurable residual disease，MRD）阴性率，以及总生存期（overall survival，OS）。

主要结果

共纳入60例患者，其中44例接受CVA三联方案，16例接受CV双联方案。基线特征显示，这些患者通常因年龄、合并症或体能状态而被认为不适合强化治疗。

安全性：联合方案主要出现AML治疗中常见的血液学不良事件，包括中性粒细胞减少症（77.3%）和血小板减少症（77.3%）高发生率，以及贫血（45.5%）。非血液学不良事件常见于胃肠道症状，如恶心（45.5%）、腹泻（43.2%）和便秘（40.9%），以及疲劳（36.4%）和呕吐（31.8%）。严重感染并发症值得关注：发热性中性粒细胞减少症发生率为38.6%，脓毒症为36.4%，肺炎为9.1%。这些毒性特征与该体弱人群的基础疾病及治疗联合方案的预期相符。

疗效——CVA方案：CVA治疗亚组的综合应答率（CR+CRh+CRi）为77.3%。其中，完全缓解（complete remission，CR）率为47.7%，部分血液学恢复完全缓解（CR with partial hematologic recovery，CRh）为20.5%，血液学恢复不完全完全缓解（CR with incomplete hematologic recovery，CRi）为9.1%。值得注意的是，在获得CR/CRi的应答者中，53%达到MRD阴性，这一指标与更深层次缓解及更佳长期生存相关。该组中位OS为12.0个月，95%置信区间为8.7个月至不可估计（not estimable，NE），提示可能具有持久应答潜力。

疗效——CV方案：CV组的安全性特征与三联方案相近，但其应答率和总生存结局不及三联方案。这提示azacitidine的加入可能增强该方案的生物学协同作用与临床疗效。

专家点评

ELEVATE Ib期结果为将一种靶向AML干细胞区室的新型免疫治疗药物整合至不适合强化治疗患者的一线治疗提供了重要依据。cusatuzumab的CD70靶向策略旨在清除白血病持续存在和复发的根源。令人鼓舞的综合缓解率及较高的MRD阴性率，凸显了这一三联方案的潜在临床获益。

其安全性特征与重度治疗且不适合强化化疗患者的预期一致，并且与venetoclax联合azacitidine的基础方案相近，缓解了人们对cusatuzumab可能带来额外毒性的担忧。三联方案显示出更高疗效，支持继续推进临床开发，并识别最可能获益的患者亚群。

局限性包括样本量较小和开放标签设计；仍需更大规模的随机研究来验证这些发现。进一步开展基于生物标志物的分析，可能有助于阐明应答和耐药机制，并优化患者选择。

结论

Ib期ELEVATE研究表明，cusatuzumab联合venetoclax和azacitidine对于不适合强化化疗的新诊断AML患者是一种可耐受且具有活性的前线治疗方案。凭借令人鼓舞的综合缓解率和MRD阴性率，以及可控的安全性，这一三联方案有望改善高危人群的治疗结局。这些数据支持进一步开展II/III期研究，以明确cusatuzumab在不断演进的AML治疗格局中的确切地位。

资助与ClinicalTrials.gov标识符

本研究的ClinicalTrials.gov标识符为NCT04150887。主要发表文献未明确说明资助来源。

参考文献

Roboz GJ, Pabst T, Aribi A, et al. Cusatuzumab combined with venetoclax with or without azacitidine in unfit patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia: phase Ib ELEVATE study. Haematologica. 2026 Sep 3. PMID: 42689432. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42689432/

关于AML治疗和免疫治疗的其他参考文献，可结合近期血液学指南及venetoclax临床试验用于背景了解。