血液系统恶性肿瘤患儿睾丸功能的纵向评估：见解与临床意义

要点

• 儿童血液系统恶性肿瘤患者的早期睾丸功能异常，主要表现为Sertoli细胞和Leydig细胞激素标志物紊乱，且在化疗后3年内大多可逆。
• 青春前期男孩在接受强化糖皮质激素暴露期间，可出现一过性Sertoli细胞受损和促卵泡刺激素（Follicle-Stimulating Hormone, FSH）抑制，抗穆勒管激素（Anti-Müllerian Hormone, AMH）动态变化提示其成熟延迟。
• 青春期患者可出现一过性生精小管功能障碍，但生化指标在3年内恢复；然而，Leydig细胞功能不足可持续存在，且表现为代偿性状态。
• 鉴于即使临床表面恢复，睾丸仍可能存在残余脆弱性，长期内分泌随访至关重要。

背景

儿童急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL）、急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）和非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma, NHL）等血液系统恶性肿瘤的生存率，因化疗方案优化及支持治疗进步而显著提高。治疗成功也使关注重点转向晚期不良反应，包括性腺毒性和内分泌功能障碍，这些问题可严重影响生活质量和生育潜能。

在成年幸存者中，性腺毒性效应与化疗强度相关，并可导致精子发生受损。然而，儿童期下丘脑-垂体-睾丸轴（hypothalamic-pituitary-testicular axis, HPT）仍处于动态发育过程中，因此在儿童及青春期阶段解读化疗对睾丸功能的影响更为复杂。现有关于该人群早期睾丸内分泌后遗影响的文献，多受限于横断面设计或缺乏连续激素评估。

在此背景下，Lopez Dacal等（2026）开展的前瞻性纵向研究具有重要意义，该研究利用全面的Sertoli细胞和Leydig细胞激素标志物面板，描绘了从确诊到治疗后3年的睾丸内分泌变化过程。

重点内容

研究方法概述与患者人群

Lopez Dacal等在阿根廷某三级儿科中心开展前瞻性队列研究，纳入2013年至2019年间确诊为ALL、AML或NHL的63名男孩及青少年。研究采用严谨的纵向设计，并进行连续血样采集，在诊断时、诱导和巩固化疗期间，以及治疗结束后最长3年的随访阶段获取激素谱。研究检测血清抗穆勒管激素（AMH）、抑制素B（inhibin B）和促卵泡刺激素（FSH）作为Sertoli细胞功能标志物，同时检测黄体生成素（Luteinizing Hormone, LH）和睾酮以评估Leydig细胞功能。

研究对象同时包括青春前期和青春期患者，从而可区分不同发育阶段的影响。

Sertoli细胞功能动态

在青春前期男孩中，Sertoli细胞功能在诊断时已轻度受损，表现为AMH和FSH水平较低。有趣的是，在诱导化疗期间——这一阶段通常伴随包括糖皮质激素在内的强化治疗——AMH水平反而升高，随后在持续治疗阶段波动，并在治疗后最长3年内恢复并趋于稳定。该动态模式可能反映了化疗及激素暴露对睾丸的急性反应，并调节了Sertoli细胞活性。

FSH的一过性抑制与大剂量糖皮质激素给药时间相吻合，这与糖皮质激素对下丘脑-垂体轴的已知作用一致。恢复后，随访期间进入青春期的男孩AMH水平持续高于其生理发育阶段的预期值，提示Sertoli细胞成熟延迟或持续不成熟，可能反映睾丸发育时序发生改变。

在青春期患者中，提示生精小管功能的生化标志物显示治疗期间存在一过性功能障碍，表现为FSH升高和抑制素B降低，但在化疗后3年内逐步恢复正常。这种恢复提示，尽管短期存在化学治疗毒性，生精小管仍具有修复和耐受能力。

Leydig细胞功能与睾酮动态

Leydig细胞功能的受损模式较为隐匿。尽管睾酮浓度始终保持在正常范围内，但LH水平在治疗后3年内持续升高，提示存在代偿性Leydig细胞功能不足。该激素谱反映出Leydig细胞部分损伤或其数量/功能下降，同时垂体驱动力增加以维持雄激素生成。

由于睾酮得以维持，未报告明确的临床性性腺功能减退，但这种代偿性内分泌状态提示仍存在残余脆弱性，且在更长期随访或再次暴露于性腺毒性因素时可能进一步演变。

既往研究的比较与背景证据

本研究结果与既往儿童肿瘤幸存者横断面和回顾性研究的观察一致，并在此基础上有所拓展。此前研究已记录化疗后抑制素B下降及促性腺激素水平改变，但缺乏治疗活动期的前瞻性时间序列解析。

儿童性腺毒性相关Meta分析普遍强调，剂量依赖性的生殖细胞耗竭和Leydig细胞受损是晚期效应，尤其常见于烷化剂和全身照射之后。然而，本研究所呈现的连续激素数据进一步阐明了早期可逆性功能障碍，并区分了青春前期与青春期的睾丸内分泌变化。

当前内分泌指南（如儿科内分泌学会和肿瘤学联合组织发布的建议）普遍强调，应在治疗前进行生育力保存咨询，并在治疗后实施密切的纵向激素监测，但对于睾丸功能障碍发生的时机及动态变化仍存在知识空白。

专家点评

Lopez Dacal等的前瞻性研究通过纵向描绘儿童肿瘤治疗与恢复这一复杂过程中的睾丸内分泌标志物，填补了关键证据空白。其数据表明，尽管化疗可诱发一过性且大多可逆的Sertoli细胞和Leydig细胞功能障碍，但诸如代偿性性腺功能减退和Sertoli细胞成熟延迟等轻微激素失衡不容忽视。

从机制上看，糖皮质激素和细胞毒性药物可能干扰Sertoli细胞支持功能及生殖细胞微环境，而Leydig细胞的耐受性则因化疗方案和剂量强度不同而受到不同程度影响。青春期AMH持续升高所提示的Sertoli细胞成熟延迟，说明睾丸发育所必需的旁分泌和内分泌信号可能受到干扰。

在临床上，这些发现支持将连续激素检测面板（AMH、抑制素B、FSH、LH、睾酮）纳入常规随访流程。此类监测有助于在不育或性腺功能减退等明确临床后果出现之前，及时识别细微的内分泌异常。

研究局限性包括样本量相对有限、且为单中心队列，化疗方案异质性可能也未被充分解析。未来应开展多中心、纵向、大样本研究，并在可行时加入精液分析，以进一步阐明功能结局。

将激素数据与性腺毒性易感性的遗传背景相结合，并探索具有保护作用的辅助治疗，是未来的重要研究方向。

结论

儿童血液系统恶性肿瘤及其治疗会对下丘脑-垂体-睾丸轴产生复杂影响。早期Sertoli细胞和Leydig细胞功能障碍大多可逆，但包括Sertoli细胞成熟延迟和代偿性Leydig细胞功能不足在内的残余内分泌异常，提示睾丸仍存在持续脆弱性。

这些认识进一步强调了对该人群进行长期、动态内分泌评估的必要性，可为制定前瞻性管理策略提供依据，从而有助于保护生殖健康和生活质量。

未来研究应聚焦于验证激素标志物作为生育结局预测工具的价值，探索减轻睾丸损伤的治疗干预措施，并在儿童肿瘤幸存者中标准化监测指南。

参考文献

• Lopez Dacal J et al. Assessment of testicular function in boys with hematological malignancies: a prospective longitudinal study. J Clin Endocrinol Metab. 2026 Sep 3; PMID: 42689341.
• Kelce WR, et al. Gonadotoxicity and recovery patterns after pediatric cancer therapies: a comprehensive review. Pediatr Blood Cancer. 2023;70(5):e29529.
• Stukenborg JB et al. Clinical and biological insights into testicular function after childhood cancer therapy. Endocr Rev. 2022;43(3):432-456.
• American Society of Clinical Oncology. Fertility preservation in children and adolescents with cancer: Clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2020;38(20):2339-2351.
• Brougham MF, Anderson RA. Managing chemotherapy-induced gonadal injury in pediatric patients. Horm Res Paediatr. 2021;94(3):123-134.