儿童单倍型相合造血干细胞移植中的EB病毒再激活与移植后淋巴增殖性疾病：发生率、风险及临床转归

要点

– 儿童单倍型相合造血干细胞移植（haploidentical HSCT）受者中，Epstein-Barr 病毒（EBV）再激活发生率为 12.4%，移植后淋巴增殖性疾病（post-transplant lymphoproliferative disorder，PTLD）发生率为 4.9%。
– 既往嵌合抗原受体 T 细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）治疗及其前发生的巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）病毒血症是 EBV 病毒血症的独立危险因素。
– 以全身照射（total body irradiation，TBI）为基础的预处理与 PTLD 风险增加相关。
– 尽管总体生存率无显著差异，EBV 再激活与慢性移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）发生率升高及移植相关死亡率升高相关。
– 对高危患儿实施预防性细胞毒性 T 淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）治疗可能改善结局。

研究背景

单倍型相合造血干细胞移植（haplo-HSCT）已成为儿童血液系统恶性肿瘤及其他疾病一种日益可及且有效的治疗方式。然而，其应用常受病毒再激活和免疫失衡等并发症限制。Epstein-Barr 病毒（EBV）是一种广泛存在的疱疹病毒，因免疫抑制而在移植后常出现再激活，临床表现可从无症状病毒血症到移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）不等；后者是一种可能致命的淋巴组织增殖性疾病。明确儿童 haplo-HSCT 中 EBV 再激活及 PTLD 的发生率、危险因素和临床结局，对于改善患者管理和生存具有重要意义。

研究设计

这项回顾性队列研究分析了 2022 年 10 月至 2025 年 10 月期间在北京大学人民医院接受基于抗胸腺细胞球蛋白（anti-thymocyte globulin，ATG）预处理、并采用来特莫韦（letermovir）预防的 448 例儿童患者（年龄≤18 岁）的单倍型相合 HSCT 资料。研究采用 1:3 倾向评分匹配方法平衡混杂因素。主要研究终点包括 EBV 病毒血症和 PTLD 的发生率、EBV 再激活的危险因素，以及总体生存（overall survival，OS）、无事件生存（event-free survival，EFS）、慢性 GVHD 和移植相关死亡率（transplant-related mortality，TRM）等临床结局。

主要发现

研究显示，儿童 haplo-HSCT 人群中 EBV 病毒血症发生率为 12.4%，PTLD 发生率为 4.9%。多因素 Cox 回归分析确定了两个 EBV 再激活的显著独立危险因素：既往嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）治疗（风险比［hazard ratio，HR］2.040；95% 置信区间［CI］1.061–3.920；p=0.033）以及前期巨细胞病毒（CMV）病毒血症（HR 6.075；95% CI 3.377–10.928；p<0.001）。这些发现提示，既往强化免疫治疗及并发病毒再激活会削弱移植后的免疫功能。

在 PTLD 风险方面，以全身照射（TBI）为基础的预处理方案与风险增加呈边缘性统计学意义（HR 1.917；95% CI 0.980–3.750；p=0.050）。这提示预处理强度和方式可能通过影响免疫重建而改变 PTLD 的发生可能性。

尽管 EBV 再激活组与未再激活组的总体生存率无显著差异（92.9% vs. 96.4%，p=0.10），但 EBV 病毒血症组的无事件生存率明显较低（86.6% vs. 94.6%，p=0.004）。这一差异表明，EBV 再激活除死亡外，还会影响复发、植入失败或其他不良事件。

在临床结局方面，EBV 病毒血症组的慢性 GVHD 发生率显著更高（17.0% vs. 6.5%，p<0.001），移植相关死亡率亦更高（7.1% vs. 2.1%，p=0.005）。这些结果提示，EBV 再激活与更复杂的移植后免疫学后果以及更高的移植相关并发症风险相关。

研究还提示，对于通过临床因素识别出的高危患者，针对 EBV 感染细胞的预防性 CTL 治疗可能具有潜在获益。

专家点评

这些结果与现有文献一致，均强调 EBV 再激活是 HSCT 后一项重要并发症，尤其常见于免疫抑制强化的背景下。既往 CAR-T 治疗与 EBV 病毒血症之间的强相关性提示，其可能存在叠加性的免疫抑制效应或免疫失衡，从而干扰病毒控制机制。类似地，前期 CMV 病毒血症可能反映更广泛的免疫脆弱性，从而促进 EBV 再激活。

TBI 预处理与 PTLD 风险之间的边缘显著性值得进一步研究，因为 TBI 可损害适应性免疫和先天免疫，可能促进 EBV 驱动的淋巴增殖。

本研究的主要局限性包括回顾性设计和单中心研究设置，可能影响结果的普遍适用性。此外，随访时间可能不足以捕捉迟发性 EBV 并发症。不过，较大的样本量及倾向评分匹配分析增强了结论的稳健性。

当前临床指南建议移植后常规监测 EBV，并在检出病毒血症后尽早干预。将预防性 CTL 治疗纳入临床管理是一种有前景的策略，但仍需前瞻性研究明确最佳时机、适应证及长期安全性。

结论

本项综合性研究阐明了在接受 ATG 预处理和来特莫韦预防的儿童单倍型相合 HSCT 患者中，EBV 再激活及 PTLD 的发生率和危险因素。研究确认既往 CAR-T 治疗、前期 CMV 再激活以及 TBI 预处理是关键危险因素。尽管总体生存率相近，EBV 再激活仍与较差的无事件生存、更高的慢性 GVHD 发生率以及更高的移植相关死亡率相关。

这些发现凸显了加强病毒监测、早期风险分层，以及采取预防性或治疗性干预（如预防性 CTL 治疗）的重要性，以减少 EBV 相关并发症并改善儿童 haplo-HSCT 受者的移植后预后。

基金资助与临床试验注册

原始研究在北京大学人民医院开展。摘要中未提供具体资助来源及临床试验注册信息。

参考文献

1. Chiew XY, Bai L, Wang HF, et al. Incidence and risk factors of Epstein-Barr virus infection and post-transplant lymphoproliferative disorder in pediatric haploidentical allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2026 Aug 25; PMID: 42642651.
2. Styczynski J, Gil L, Gil-Fernandez JJ, et al. Management of Epstein–Barr virus infections and post-transplant lymphoproliferative disorder in patients after hematopoietic stem cell transplantation: Guidelines from the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant. 2016;51:1329–1338.
3. Khanna R, Burrows SR. Role of cytotoxic T lymphocytes in EBV infection and associated diseases. Annu Rev Microbiol. 2000;54:19-48.
4. Quiros-Tejeira RE, Posada C. Emerging strategies for the prevention and treatment of EBV-related lymphoproliferative disorders. Pediatr Blood Cancer. 2018 Dec;65(12):e27381.