Những điểm nổi bật
- 3,1% phụ nữ không có tiền sử ung thư vú mang một biến thể gây bệnh (PV) trong các gen nhạy cảm với ung thư vú.
- Gần 30% người mang PV không có tiền sử gia đình hoặc các tiêu chí kiểm tra khác.
- Biến thể CHEK2 và ATM phổ biến hơn BRCA1/BRCA2 trong dân số không được chọn lọc.
- Kết quả hỗ trợ việc mở rộng xét nghiệm di truyền vượt quá các hướng dẫn dựa trên tiền sử gia đình hiện tại.
Nền tảng
Quản lý lâm sàng về nguy cơ ung thư vú trước đây chủ yếu dựa vào tiền sử cá nhân và gia đình, cùng với các yếu tố liên quan đến dân tộc như nguồn gốc Do Thái Ashkenazi, để xác định đối tượng cần xét nghiệm di truyền. Cách tiếp cận này có thể bỏ sót một tỷ lệ đáng kể cá nhân mang các biến thể gây bệnh trong các gen nhạy cảm với ung thư vú có độ thâm nhập cao hoặc trung bình—bao gồm BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2, TP53 và các gen khác—vì sàng lọc di truyền toàn dân không được thực hiện thường xuyên. Khi y học chính xác mở rộng, việc hiểu rõ tần suất thực sự của các biến thể này ở phụ nữ không có tiền sử bệnh ung thư trở nên thiết yếu cho các chiến lược chăm sóc dự phòng dựa trên nguy cơ.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm Women Informed to Screen Depending on Measures of Risk (WISDOM) là một cuộc điều tra quy mô lớn, thực tế được tiến hành từ tháng 8 năm 2016 đến tháng 2 năm 2023. Nó tuyển dụng phụ nữ từ 40 đến 74 tuổi không có tiền sử cá nhân về ung thư vú, so sánh chụp X-quang vú hàng năm với sàng lọc dựa trên nguy cơ cá nhân. Trong nhóm sàng lọc cá nhân, các đối tượng được đề nghị xét nghiệm di truyền cho chín gen nhạy cảm với ung thư vú: BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2, CDH1, PTEN, STK11 và TP53. Dữ liệu nhân khẩu học và tiền sử gia đình tự báo cáo đã được thu thập, và phân tích được thực hiện từ tháng 8 năm 2023 đến tháng 11 năm 2025.
Kết quả chính
Trong số 23.098 phụ nữ được xét nghiệm (trung bình 54,3 tuổi), 714 người (3,1%) mang biến thể gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh. Khi loại trừ 109 đối tượng đã biết tình trạng PV của mình, tỷ lệ phát hiện là 2,6%. Phân bố cho thấy những nhận định quan trọng:
- CHEK2: Biến thể PV phổ biến nhất trong nhóm—337 phụ nữ (1,5%)
- ATM: 101 phụ nữ (0,4%)
- BRCA1: 33 phụ nữ (0,1%)
- BRCA2: 82 phụ nữ (0,4%)
- PALB2: 44 phụ nữ (0,2%)
- CDH1, PTEN, STK11, TP53: Hiếm, mỗi loại <0,1%
Có lẽ ý nghĩa lâm sàng quan trọng nhất, 180 trong số 605 người mới được xác định mang PV (29,8%) không có tiêu chí kiểm tra được công nhận theo các hướng dẫn hiện tại—không có người thân trong gia đình hoặc người thân thứ hai mắc bệnh ung thư vú/buồng trứng, không có người thân nam mắc bệnh ung thư vú, và không có nguồn gốc Do Thái. Điều này cho thấy các quy tắc đủ điều kiện hiện tại cho việc xét nghiệm di truyền bỏ sót một tập hợp đáng kể phụ nữ có nguy cơ cao.
Nhận định lâm sàng
Việc phát hiện các biến thể gen có độ thâm nhập trung bình như CHEK2 và ATM ở các cá nhân không được chọn lọc thách thức các mô hình phân tầng nguy cơ truyền thống, vốn tập trung chủ yếu vào các đột biến BRCA có độ thâm nhập cao. Các biến thể có độ thâm nhập trung bình vẫn gây nguy cơ suốt đời tăng đáng kể và xứng đáng được xem xét cho giám sát tùy chỉnh hoặc các biện pháp dự phòng.
Bình luận của chuyên gia
Các kết quả này củng cố lập luận cho việc cung cấp xét nghiệm di truyền rộng rãi hơn, có thể là phổ quát, trong các khuôn khổ chăm sóc sức khỏe dự phòng. Mặc dù các tổ chức hướng dẫn như NCCN đã hạn chế việc xét nghiệm cho những người đáp ứng các tiêu chí gia đình hoặc lâm sàng nghiêm ngặt, thử nghiệm này cho thấy rằng các tiêu chí này hệ thống hóa việc bỏ sót một tỷ lệ đáng kể phụ nữ có nguy cơ di truyền có thể hành động.
Tuy nhiên, việc mở rộng xét nghiệm nên đi kèm với tư vấn di truyền toàn diện, các giao thức quản lý dựa trên bằng chứng rõ ràng cho người mang gen có nguy cơ trung bình, và hạ tầng hệ thống y tế để quản lý nhu cầu tăng lên. Chi phí xét nghiệm đã giảm đáng kể trong thập kỷ qua, nhưng kinh tế y tế tiếp theo—bao gồm giám sát, can thiệp dự phòng và tác động tâm lý xã hội—phải được xem xét.
Đáng chú ý, các kết quả này xuất phát từ một thử nghiệm thực tế chứ không phải một nghiên cứu dân số đại diện hoàn toàn. Phụ nữ tham gia vào xét nghiệm di truyền có thể có hiểu biết về sức khỏe cao hơn hoặc có động lực tham gia vào chăm sóc dự phòng, có thể ảnh hưởng đến ước tính tần suất biến thể.
Kết luận
Phân tích thứ cấp của thử nghiệm WISDOM tiết lộ rằng một phần không nhỏ phụ nữ không mắc bệnh ung thư vú mang các biến thể gây bệnh trong các gen nhạy cảm với ung thư vú—and rằng nhiều người sẽ không được phát hiện theo các hướng dẫn xét nghiệm dựa trên tiêu chí hiện tại. Việc triển khai sàng lọc di truyền rộng rãi hơn có thể thúc đẩy can thiệp sớm hơn, cải thiện đánh giá nguy cơ cá nhân hóa và cuối cùng hỗ trợ các chiến lược phòng ngừa ung thư vú hiệu quả hơn. Nghiên cứu trong tương lai nên khám phá cách tích hợp sàng lọc tối ưu, kết quả tâm lý xã hội và hiệu quả kinh tế lâu dài.
Quỹ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov Identifier NCT02620852.
Tài liệu tham khảo
Fergus KB, Ross KS, Scheuner MT, Blanco AM, Tice JA, Ziv E, Shieh Y, van ‘t Veer L, Olopade OI, Goodman DL, Tong BS, Harvey H, DeRosa D, Risty L, Silver E, Kaster A, Fiscalini AS, Blum K, Heise R, Sabacan L, Heditsian D, Brain S, Petruse A, Eklund M, Hiatt RA, Borowsky AD, Naeim A, Park HL, LaCroix AZ, Parker BA, Lancaster R, Esserman J, Wenger N, Arasu V, Anton-Culver H, Esserman LJ, Madlensky L. Germline Pathogenic Variants Among Women Without a History of Breast Cancer: A Secondary Analysis of the WISDOM Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2025 Dec 12:e257323. doi:10.1001/jamainternmed.2025.7323.