Proteomics và metabolomics hé lộ cơ chế tái cấu trúc tim ở bệnh nhân ung thư vú điều trị có nguy cơ độc tính trên tim

Điểm nổi bật

• Phân tích proteomics và metabolomics toàn diện cho thấy 203 protein và 16 chất chuyển hóa có liên quan đáng kể với cấu trúc và chức năng tim ở bệnh nhân ung thư vú đang điều trị bằng anthracycline và/hoặc trastuzumab.
• Cathepsin C được xác định là protein then chốt liên quan với phân suất tống máu thất trái (left ventricular ejection fraction, LVEF), biến dạng dọc, chỉ số thể tích nhĩ trái và rối loạn chức năng tim mới mắc.
• Các con đường được làm giàu bao gồm khử ubiquitin hóa protein, biến đổi protein, quá trình dị hóa đại phân tử và các đường chuyển hóa toàn cục, nhấn mạnh các cơ chế sinh học phức tạp nền tảng của độc tính trên tim.
• Các chất chuyển hóa liên quan đến axit amin như n-acetylglutamine và axit aspartic cho thấy mối liên quan mạnh với sự giảm các chỉ số chức năng tim, gợi ý những thay đổi chuyển hóa trong quá trình điều trị có độc tính trên tim.

Bối cảnh nghiên cứu

Rối loạn chức năng tim liên quan điều trị ung thư (cancer therapy-related cardiac dysfunction, CTRCD) là một thách thức lâm sàng quan trọng, làm ảnh hưởng đến kết cục dài hạn của người sống sót sau ung thư. Bệnh nhân ung thư vú thường được điều trị bằng anthracycline và trastuzumab, là các tác nhân đã được biết đến với tiềm năng gây độc tính trên tim. Mặc dù đã có những tiến bộ trong chẩn đoán hình ảnh tim và các biomarker, việc phát hiện sớm và dự đoán độc tính trên tim vẫn còn hạn chế. Những hiểu biết về cơ chế thu được từ phân tích phân tử có thể cải thiện phân tầng nguy cơ, làm sáng tỏ các con đường sinh học và xác định các biomarker mới để định hướng can thiệp kịp thời và chiến lược quản lý cá thể hóa.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu theo dõi dọc này bao gồm 547 bệnh nhân ung thư vú, tuổi trung vị 50 tuổi, tất cả đều đang điều trị bằng anthracycline và/hoặc trastuzumab. Các mẫu máu được thu thập tuần tự và phân tích bằng nền tảng Olink Explore 3072 để lập hồ sơ proteomics và sắc ký lỏng–khối phổ tốc độ cao để lập hồ sơ metabolomics. Cấu trúc và chức năng tim được đánh giá định lượng bằng siêu âm tim lặp lại, bao gồm khối lượng thất trái (LV), chỉ số thể tích nhĩ trái, phân suất tống máu thất trái (LVEF), biến dạng dọc và biến dạng chu vi, tỷ lệ E/e’, và ghép nối thất–động mạch. Phân tích thống kê sử dụng mô hình hiệu ứng hỗn hợp tuyến tính đa biến để đánh giá mối liên quan đồng thời và trễ giữa biomarker và chức năng tim. Các biomarker có ý nghĩa được đưa vào hồi quy Cox để dự đoán rối loạn chức năng tim mới mắc, được định nghĩa là LVEF giảm ≥10% xuống <50%, và phân tích làm giàu con đường để làm sáng tỏ các quá trình sinh học nền tảng.

Kết quả chính

Phân tích proteomics xác định 203 protein độc nhất có liên quan mạnh với cấu trúc và chức năng tim ở cả thời điểm đồng thời và thời điểm trễ. Trong số này, cathepsin C nổi lên như một biomarker nổi bật, có tương quan với nhiều thông số siêu âm tim, bao gồm LVEF (P đã hiệu chỉnh FDR = .017), biến dạng dọc (FDR P = .046) và chỉ số thể tích nhĩ trái (FDR P = .035). Protein này cũng dự đoán rối loạn chức năng tim mới mắc với hazard ratio 0,61 (KTC 95%, 0,41–0,90), gợi ý vai trò bảo vệ hoặc điều hòa.

Phân tích làm giàu con đường của 147 protein liên quan đến chức năng tim cho thấy các quá trình sinh học bao gồm khử ubiquitin hóa và biến đổi protein, các con đường dị hóa đại phân tử và các mạng lưới chuyển hóa rộng hơn. Những phát hiện này cho thấy biến đổi hậu dịch mã và cân bằng proteostasis đóng vai trò then chốt trong tái cấu trúc tim do độc tính.

Phân tích metabolomics xác định 16 chất chuyển hóa liên quan đáng kể với các chỉ số chức năng tim, chủ yếu là axit amin và peptide như n-acetylglutamine, axit aspartic, acetylasparagine, alanyl-alanine và prolyl-glycine (FDR P < .001). Các chất chuyển hóa này có liên quan mạnh với LVEF thấp hơn và biến dạng dọc suy giảm, cho thấy rối loạn chuyển hóa đi kèm với các thay đổi cấu trúc và chức năng của tim.

Tổng thể, dữ liệu chỉ ra một môi trường phân tử đa yếu tố với các biến đổi về proteomics và metabolomics nền tảng cho CTRCD ở bệnh nhân ung thư vú. Việc tích hợp các biomarker proteomics và metabolomics có thể nâng cao khả năng dự đoán nguy cơ độc tính trên tim và cung cấp những hiểu biết cơ chế cho các liệu pháp nhắm đích.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu của Ky và cộng sự đã mở rộng đáng kể hiểu biết về CTRCD bằng cách tận dụng các công nghệ proteomics và metabolomics thông lượng cao trên một đoàn hệ có ý nghĩa lâm sàng. Việc xác định cathepsin C là biomarker chủ chốt đưa ra một ứng viên mới cần được xác thực thêm và khảo sát cơ chế; các cathepsin vốn đã được biết là tham gia vào các con đường phân giải protein có thể ảnh hưởng đến tái cấu trúc tim. Hơn nữa, sự làm giàu của các con đường liên quan đến khử ubiquitin hóa protein nhấn mạnh tầm quan trọng của proteostasis trong tổn thương tim và quá trình sửa chữa sau phơi nhiễm độc tính trên tim.

Những thay đổi chất chuyển hóa quan sát được gợi ý rằng tái cấu trúc chuyển hóa sớm diễn ra đồng thời với các thay đổi cấu trúc, phù hợp với các mô hình mới nổi cho rằng rối loạn chuyển hóa xuất hiện trước khi suy giảm chức năng tâm thu rõ rệt. Việc tập trung riêng vào bệnh nhân ung thư vú đang dùng các tác nhân đã biết có độc tính trên tim, cùng với thiết kế theo dõi dọc và các phân tích đo lặp lại tinh vi, càng củng cố tính liên quan của nghiên cứu.

Tuy nhiên, vẫn cần xác thực bên ngoài ở các quần thể đa dạng, bao gồm các loại ung thư và phác đồ điều trị khác. Đây là nghiên cứu quan sát và không thể thiết lập quan hệ nhân quả. Các nghiên cứu tiếp theo tích hợp multi-omics với các thử nghiệm chức năng và biomarker hình ảnh học sẽ rất cần thiết để chuyển các phát hiện này vào thực hành lâm sàng.

Kết luận

Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng những biến đổi phức tạp về proteomics và metabolomics đi kèm và dự đoán tái cấu trúc tim cũng như rối loạn chức năng tim ở bệnh nhân ung thư vú đang điều trị bằng các liệu pháp có độc tính trên tim. Cathepsin C và các chất chuyển hóa liên quan đến axit amin cụ thể nổi lên như những biomarker đầy hứa hẹn cho phát hiện sớm và phân tầng nguy cơ trong CTRCD. Các kết quả này mở đường cho cardio-oncology chính xác, nhấn mạnh nhu cầu về các nghiên cứu cơ chế và xác thực để cuối cùng cải thiện kết cục tim mạch ở người sống sót sau ung thư.

Quỹ tài trợ và ClinicalTrials.gov

Chi tiết về nguồn tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng không được nêu rõ trong tóm tắt bài báo gốc và cần được tham khảo từ toàn văn bài публикации.

Tài liệu tham khảo

Ky B, Xia C, Ko K, Hyde C, Smith AM, Rhee JW, Tow-Keogh C, Tierney C, Long T, Zhang L, Liu PP, Wilcox NS, Dang V, Armenian SH, Jain M, Mangipudy R, Vaidya VS. Cardiac remodelling and dysfunction in cancer patients receiving cardiotoxic therapies: proteomic and metabolomic profiling. European Heart Journal. 2026 Sep 16;47(35):5010-5025. doi:10.1093/eurheartj/ehaa350. PubMed PMID: 42366805.

Các tài liệu tham khảo bổ sung về cơ chế độc tính trên tim và proteomics/metabolomics trong cardio-oncology có thể được tra cứu trong y văn để đọc thêm.