Venetoclax 联合儿科启发式化疗：为 Ph 阴性急性淋巴细胞白血病青少年与成人带来更佳结局

研究亮点

这项前瞻性 2 期研究显示，在新诊断的费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病（Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia，Ph- ALL）的青少年和成人患者中，将 BCL-2 抑制剂 Venetoclax 纳入儿科启发式化疗方案，可显著提高微小残留病（measurable residual disease，MRD）阴性率，并较历史对照获得更优的生存结局，且未增加明显毒性。

主要发现包括：完全缓解（complete remission，CR）率高达 91.0%，诱导治疗后在应答者中有 73.0% 达到 MRD 阴性，估计 2 年总生存（overall survival，OS）率和无病生存（disease-free survival，DFS）率均超过 75%。

研究背景

急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是一种以淋巴祖细胞快速增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。尽管强化儿童化疗方案已改善儿童患者的预后，但青少年和成人患者，尤其是费城染色体阴性（Philadelphia chromosome-negative，Ph-）ALL 患者，长期以来治疗效果和生存率并不理想。靶向治疗药物 Venetoclax 作为一种口服、选择性的 B 细胞淋巴瘤 2（B-cell lymphoma 2，BCL-2）抑制剂，通过促进恶性细胞凋亡，在血液肿瘤中展现出应用前景。

Venetoclax 在复发或难治性 ALL 中的疗效已有报道；然而，其在新诊断（newly diagnosed，ND）Ph- ALL 一线治疗中的作用，尤其是在青少年和成人群体中的价值，仍有待明确。鉴于儿童与成人患者在生物学特征及化疗耐受性方面存在差异，将 Venetoclax 与儿科启发式化疗联合应用，是一种合理的优化治疗获益的策略。

研究设计

这项单臂、前瞻性 2 期临床试验纳入 167 例年龄 14～60 岁的新诊断 Ph- ALL 青少年和成人患者。受试者在接受儿科启发式化疗方案的同时联合 Venetoclax 治疗；该方案以常用于年轻患者的治疗模式为基础，并针对年长患者的耐受性进行了调整。

主要终点为诱导治疗后 MRD 阴性率，采用多参数流式细胞术（multiparameter flow cytometry，MFC）进行评估。次要终点包括完全缓解率、总生存（OS）、无病生存（DFS）以及与匹配的历史化疗单药对照队列相比的不良事件（adverse event，AE）谱。

主要发现与结果

在意向性治疗人群中，完全缓解率达到 91.0%，提示多数患者对联合治疗反应良好。采用高敏感性多参数流式细胞术评估，73.0% 的缓解患者达到 MRD 阴性，优于单纯化疗通常观察到的水平。

中位随访时间为 19.3 个月时，研究队列尚未达到中位 OS 或 DFS，提示疗效持续稳定。Kaplan-Meier 估计显示，2 年 OS 为 78.5%，DFS 为 76.7%，较该人群历史预期生存水平有明显提升。

倾向评分匹配分析显示，Venetoclax 联合儿科方案较未使用 Venetoclax 的匹配历史对照显著更优，进一步凸显了 BCL-2 抑制剂的附加价值。

在安全性方面，3 级及以上不良事件主要为血液学毒性和感染，这与强化化疗方案中的常见安全性特征一致。未观察到 Venetoclax 导致的显著重度毒性增加，提示其安全性可接受且可管理。

专家点评

将 Venetoclax 纳入 Ph- ALL 一线治疗，体现了在既有化疗方案基础上借助分子靶向凋亡诱导机制所带来的重要进展。较高的 MRD 阴性率尤为令人鼓舞，因为 MRD 是与长期生存和复发风险密切相关的稳健预后指标。

不过，对结果的解读仍需考虑研究局限性，例如缺乏随机对照组以及中位随访时间相对较短。关于缓解持续性和远期毒性的长期数据，将进一步明确该方案在临床实践中的定位。此外，将 Venetoclax 联合方案与其他新兴靶向治疗或免疫治疗进行比较，也有助于优化治疗顺序。

从机制上看，BCL-2 抑制可与化疗诱导的 DNA 损伤协同作用，增强白血病细胞凋亡，可能克服成人 ALL 原始细胞固有的耐药通路。

结论

这项 2 期试验证实，Venetoclax 联合儿科启发式化疗，是治疗新诊断 Ph- ALL 青少年和成人患者的一种有前景的策略。该方案可获得较高的缓解率和 MRD 阴性率，延长生存，同时保持可管理的毒性。这些结果支持在随机研究中进一步验证，并考虑将其纳入一线治疗路径，以缩小儿童与成人 ALL 治疗之间的疗效差距。

后续研究应重点关注长期生存结局、生活质量指标，以及联合免疫治疗或精准医学工具的组合策略，以最大化患者获益。

资金与临床试验注册

本研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，注册号为 NCT05660473。摘要中未明确提供资助信息，但推测与多中心 2 期试验常见的机构或课题资助相一致。

参考文献

1. Gong X, Liu Y, Fang Q, et al. Venetoclax plus pediatric regimen in adolescents and adults with Ph-negative acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2026 Sep 24;148(13):1670-1682. PMID: 42166560.

2. Pullarkat V, Yang DT. BCL-2 inhibition: a promising strategy for acute lymphoblastic leukemia. Blood Advances. 2020;4(13):2930-2939.

3. Bassan R, Hoelzer D. Modern therapy of acute lymphoblastic leukemia. Journal of Clinical Oncology. 2011 May 20;29(15):532-43.

4. Short NJ, Kantarjian H, Ravandi F. Novel therapies in acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2021 Feb 15;127(4):621-636.