维奈克拉（Venetoclax）与奥加霉素伊诺妥珠单抗（Inotuzumab Ozogamicin）的协同治疗在复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病中显示出良好的疗效

研究亮点

• 将 BCL-2 抑制剂 venetoclax 与 inotuzumab ozogamicin（INO）联用，可使复发/难治性 CD22 阳性 B 细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）的完全缓解率达到 95.5%。
• 采用流式细胞术和下一代测序（NGS）检测，均观察到较高比例的可测量残留病灶（MRD）阴性。
• 该联合方案的安全性可接受，血液学毒性可控，且未观察到早期死亡。
• MRD 阴性与基线 BCL-2 依赖性相关，而耐药机制包括 MCL-1 依赖性和 CD22 抗原丢失。

研究背景

复发或难治性（R/R）B 细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）属于预后不良且可用有效治疗手段有限的高难度血液系统恶性肿瘤。Inotuzumab ozogamicin（INO）是一种靶向 CD22 的抗体-药物偶联物，虽可带来较高的缓解率，但这些缓解往往难以持久。靶向凋亡通路已成为一种有前景的策略；BCL-2 抑制剂 venetoclax（VEN）在临床前模型中显示出与 INO 的协同潜力。本研究旨在评估 VEN 联合 INO 用于 R/R CD22 阳性 ALL/LBL 成人患者的安全性和有效性，以提高缓解深度并延长缓解持续时间。

研究设计

这是一项 1 期剂量递增及扩展研究，共纳入 23 例复发或难治性 CD22 阳性 B-ALL 或 LBL 成人患者。治疗方案为标准剂量 INO 联合递增剂量 VEN：剂量 1 组为 200 mg/日，剂量 2 组为 400 mg/日，扩展队列给予 VEN 400 mg/日；每个治疗周期给药 21 天。主要终点为确定与 INO 联用时推荐的 VEN 剂量，以及安全性和早期疗效。次要终点包括完全缓解（CR）率、通过流式细胞术和下一代测序（NGS）评估的 MRD 阴性率、造血干细胞移植（HSCT）率、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。相关性研究进一步探索了疗效应答与耐药的生物学机制。

主要结果

共 23 例患者（ALL 15 例，LBL 8 例）接受治疗，中位治疗周期数为 2 个（范围 1–5）。确定与 INO 联用的推荐 VEN 剂量为 400 mg/日，连续给药 21 天。未报告剂量限制性毒性或早期死亡。血液学毒性最常见，其中 43.5% 的患者出现 ≥3 级血小板减少，39.1% 出现中性粒细胞减少。值得注意的是，17.4% 的患者发生窦状阻塞综合征（SOS），这是 INO 已知的不良反应之一，需要严密监测。

在 22 例可评价患者中，21 例（95.5%）达到完全缓解，其中 19 例仅在 1 个疗程后即获得缓解。MRD 阴性率较高：流式细胞术为 88.9%（灵敏度 <10^-4），NGS 为 73.7%（灵敏度 <10^-6），提示可获得深度分子学缓解。这些深度缓解使 63.6%（14 例）患者得以接受 HSCT，这是该人群中重要的巩固治疗步骤。

中位随访 25.3 个月时，2 年 DFS 为 48%，中位 DFS 为 22.1 个月，而中位 OS 尚未达到，提示缓解具有较好的持续性。MRD 阳性与较低的基线 BCL-2 依赖性相关，提示有效靶向 BCL-2 对获得深度缓解至关重要。所识别的耐药机制包括：对抗凋亡蛋白 MCL-1 的获得性依赖、CD22 抗原表达缺失、药物外排转运蛋白 ABCB1 上调，以及驱动白血病持续存在或复发的致癌突变。

专家点评

本研究通过验证 VEN 与 INO 的合理联合方案，推动了该领域的发展；这一方案可在传统预后不佳的人群中实现快速且深度的缓解。较高的 MRD 阴性率具有重要临床意义，因为 MRD 状态是长期生存和复发风险的重要预测指标。该方案的安全性总体可控，但临床医生仍需警惕 SOS 和细胞减少，尤其是在后续计划接受 HSCT 的患者中。

从机制上看，这些结果强调了 BCL-2 依赖性对治疗应答的重要性，并提示了潜在的耐药通路，如 MCL-1 上调；未来研究可针对这些通路进一步优化治疗。观察到的 CD22 抗原逃逸也提示，在治疗序贯选择及下一代 CD22 靶向药物设计方面需要加以考虑。

本研究的局限性包括样本量相对较小及非随机设计，因此仍需更大规模研究加以验证。尽管如此，随访中位超过 2 年所显示出的 DFS 和 OS 数据仍然令人鼓舞，并支持进一步开展临床开发。

结论

venetoclax 联合 inotuzumab ozogamicin 对复发或难治性 CD22 阳性 B 细胞 ALL 和 LBL 患者而言，是一种安全且高效的治疗方案，可频繁诱导持久的 MRD 阴性缓解。该方案为改善预后并促进根治性移植提供了有价值的治疗选择。后续研究应着重于克服耐药机制，并将该联合方案纳入更广泛的治疗策略中。

研究资助与临床试验注册

本研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT05016947。

参考文献

• Luskin MR, et al. Venetoclax plus Inotuzumab Ozogamicin for Relapsed and Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood. 2026 Sep 25. PMID: 42789493.
• Kantarjian H, et al. Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2016;375(8):740-753.
• Konopleva M, et al. Role of BCL-2 family proteins in acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2020;34(3):532-543.
• Bhatt VR, et al. Venetoclax and acute lymphoblastic leukemia: emerging data and clinical perspectives. Ther Adv Hematol. 2021;12:20406207211054064.