亮点
- Tulisokibart是一种抗TL1A单克隆抗体，在II期试验中对标准疗法无效的克罗恩病和溃疡性结肠炎患者显示出内镜和临床疗效。
- 在克罗恩病中，12周时26%的患者达到内镜反应；在溃疡性结肠炎中，tulisokibart组的临床缓解率显著高于安慰剂组（26% vs. 1%）。
- 安全性良好，大多数不良事件为轻度至中度，未报告死亡病例。
- 正在进行的III期试验将进一步评估长期疗效和安全性。
临床背景和疾病负担
炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是慢性、复发性疾病，以肠道炎症为特征，严重影响生活质量并产生巨大的医疗费用。尽管生物制剂（如抗TNF、抗整合素和抗IL-12/23药物）取得了进展，但仍有一部分患者出现原发无应答、继发失应答或不耐受，这突显了对新型作用机制的需求，特别是对于中重度、难治性疾病患者。
TNF样细胞因子1A（TL1A）在IBD的发病机制中起着关键作用，涉及炎症和纤维化。靶向TL1A提供了一种与现有生物制剂类别不同的新治疗策略。
研究方法
克罗恩病：APOLLO-CD IIa期研究
一项多中心、开放标签的IIa期试验（APOLLO-CD）评估了tulisokibart在成人（≥18岁）中重度活动性克罗恩病（CDAI 220–450；SES-CD ≥6用于回结肠/结肠或≥4用于孤立性回肠疾病）患者中的应用，所有患者对常规或已批准的生物制剂反应不足、失应答或不耐受。参与者接受静脉注射tulisokibart（第1天1000毫克，然后在第2、6和10周各500毫克）。
主要终点是12周时的安全性和内镜反应（SES-CD从基线减少≥50%）。安全性分析包括所有接受治疗的患者，而有效性评估则按方案进行（排除主要偏差）。该试验在ClinicalTrials.gov注册（NCT05013905）。
溃疡性结肠炎：ARTEMIS-UC II期试验
一项随机、双盲、安慰剂对照的II期试验招募了中重度溃疡性结肠炎且依赖糖皮质激素或既往治疗失败的患者。患者接受静脉注射tulisokibart（第1天1000毫克，然后在第2、6和10周各500毫克）或安慰剂。队列1包括所有患者；队列2仅包括具有阳性预测生物标志物的患者。主要终点是12周时的临床缓解。预先指定的分析结合了两个队列中生物标志物阳性的患者。ARTEMIS-UC在ClinicalTrials.gov注册（NCT04996797）。
主要发现
克罗恩病（APOLLO-CD）
– 共有55名符合条件的患者入组；平均年龄39.1岁，62%为男性，71%有既往生物制剂暴露史。
– 在12周时，50名按方案患者的13名（26% [95% CI 15.9–39.6]）达到内镜反应。
– 78%（43/55）的患者发生不良事件，主要是轻度至中度。最常见的不良事件包括：COVID-19（11%）、尿路感染（9%）、克罗恩病加重（9%）、贫血（7%）、鼻咽炎（5%）、疲劳（5%）。15%的患者发生严重不良事件，但均与药物无关。未报告死亡病例。
溃疡性结肠炎（ARTEMIS-UC）
– 在队列1（n=135）中，12周时tulisokibart组的临床缓解率为26%，安慰剂组为1%（差异25%，95% CI 14–37；P<0.001）。
– 在生物标志物阳性的患者中（n=75），tulisokibart组的缓解率为32%，安慰剂组为11%（差异21%，95% CI 2–38；P=0.02）。
– tulisokibart和安慰剂组的不良事件发生率相似，大多数事件为轻度至中度。
机制见解和生物学合理性
TL1A是TNF超家族的一部分，与死亡受体3（DR3）结合，促进T细胞活化、肠道炎症和纤维化途径。临床前模型和遗传研究表明TL1A在IBD发病机制中起因果作用。tulisokibart的机制——中和TL1A——可能同时解决炎症和纤维化成分，理论上可以惠及对传统抗炎生物制剂无应答的患者。
专家评论
主要研究者Brian G. Feagan博士和Bruce E. Sands博士强调，tulisokibart在难治性IBD人群中的疗效，特别是那些先前生物制剂失败的患者，代表了一个有希望的进展。然而，观察到的应答率虽然有意义，但表明并非所有患者都能受益，这突显了基于生物标志物的患者选择的重要性以及与当前标准的头对头研究的必要性。
争议和局限性
– APOLLO-CD试验为开放标签，缺乏安慰剂对照，可能会高估疗效。
– 短期随访（12周）限制了对持久性和长期安全性的评估。
– 生物标志物分层在ARTEMIS-UC中虽然有前景，但需要进一步验证才能应用于临床实践。
– 样本量小和患者群体异质性可能影响结果的普遍性。
结论
Tulisokibart是一种抗TL1A单克隆抗体，在中重度活动性克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中，尤其是在治疗选择有限的人群中，显示出诱导内镜和临床缓解的潜在疗效。安全性良好，大多数不良事件为轻度或中度，未报告死亡病例。正在进行的III期、随机、安慰剂对照试验对于确认这些结果、确定长期结局和优化患者选择策略至关重要。如果未来的研究证实其益处，tulisokibart可能成为IBD治疗武器库中的一个新机制。
参考文献
Feagan BG, Sands BE, Siegel CA, Dubinsky MC, Longman RS, Sabino J, Laurent O, Luo A, Lu J, Nguyen DD, Muñoz-Elias EJ, Llewellyn H, Wang Y, Jang I, Bilsborough J, Marchelletta R, Towfic F, Yen M, Anderson JK, DuVall A, Kierkus J, Woynarowski M, Al Kharrat H, Targan SR, McGovern DPB. 抗TL1A单克隆抗体tulisokibart治疗克罗恩病的安全性和疗效：一项IIa期诱导试验。Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Aug;10(8):715-725. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00071-8 IF: 38.6 Q1 .
Sands BE, Feagan BG, Peyrin-Biroulet L, Danese S, Rubin DT, Laurent O, Luo A, Nguyen DD, Lu J, Yen M, Leszczyszyn J, Kempiński R, McGovern DPB, Ma C, Ritter TE, Targan S; ARTEMIS-UC Study Group. 抗TL1A单克隆抗体tulisokibart治疗溃疡性结肠炎的II期试验。N Engl J Med. 2024 Sep 26;391(12):1119-1129. doi: 10.1056/NEJMoa2314076 IF: 78.5 Q1 .