克罗恩病中人工甜味剂与乳化剂的新发现：来自 ENIGMA 研究的生物标志物与代谢机制

研究亮点

ENIGMA研究首次在来自多个国际队列的克罗恩病（Crohn’s disease，CD）患者中，对人工甜味剂和乳化剂聚山梨酯-80（polysorbate-80，P-80）代谢物进行了定量分析。研究显示，CD患者体内P-80的代谢模式存在明显差异，且甜味剂及P-80代谢物水平升高与疾病活动度密切相关。基于这些化合物构建的生物标志物模型能够以较高准确度有效区分活动期与非活动期CD。

研究背景

克罗恩病是一种慢性炎症性肠病，其特征为肠道炎症反复发作，可在全球范围内造成显著疾病负担。尽管其遗传和免疫学危险因素已得到确认，但环境与饮食相关因素仍未完全阐明。人工甜味剂和乳化剂等食品添加剂被认为可改变肠道稳态和微生物群，从而可能促进肠道炎症。然而，在本研究之前，尚无关于这些添加剂及其代谢衍生物在人类CD患者体内的直接定量评估，也缺乏将其水平与疾病活动度联系起来的明确证据。

研究设计

ENIGMA研究采用横断面设计，共纳入487名受试者（245例CD患者和242例对照），来源于三个地理上不同的人群：澳大利亚、香港和中国大陆。研究共分析1461份生物样本，包括粪便、尿液和血清，检测三种人工甜味剂——阿斯巴甜、三氯蔗糖和糖精——以及乳化剂聚山梨酯-80（P-80）的浓度。CD活动度通过克罗恩病活动指数（Crohn’s Disease Activity Index，CDAI）进行临床评估，并通过粪便钙卫蛋白水平进行生化评估。

研究采用先进分析技术对母体化合物及其特异性代谢物进行定量。研究还利用体外肠上皮模型，探讨CD相关P-80代谢物对肠屏障通透性以及甜味剂跨膜转运的影响。统计分析采用广义线性模型（generalized linear models，GLMs），以相关联地分析添加剂浓度与临床炎症的关系，并区分疾病活动状态。

主要发现

CD中甜味剂水平升高：在所有队列中，与对照相比，克罗恩病患者粪便、尿液和血清中的阿斯巴甜、三氯蔗糖和糖精水平均显著升高（均p < 0.0001）。这提示CD患者对这些添加剂的摄入、吸收或代谢存在差异。

聚山梨酯-80代谢具有特异性：所有样本中均未检测到P-80的母体形式，提示其代谢速度较快。在CD患者中，P-80主要经水解降解并产生特异性代谢物；而在对照中，则以氧化还原途径为主。值得注意的是，这些CD相关代谢物与尿液甜味剂水平呈正相关，提示二者可能存在相互关联的代谢或转运通路。

对肠屏障的功能性影响：体外实验显示，CD中鉴定出的P-80代谢物可增加肠上皮通透性。该屏障破坏可促进人工甜味剂穿过肠上皮的转运增加，进而可能诱导局部免疫激活和炎症反应。

与疾病活动度的相关性：与非活动期CD相比，活动期CD患者的甜味剂及特定P-80代谢物水平均显著升高。将这些化合物纳入构建的GLM后，在澳大利亚发现队列中的受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）达到0.86，并在来自澳大利亚和中国队列的独立验证中保持平均AUC为0.94。这表明这些生物标志物在无创监测CD活动度方面具有较强潜力。

专家点评

本研究通过在人类生物样本中直接定量分析与CD发病机制相关的饮食添加剂，标志着一个范式转变。P-80代谢物在CD中的特异性代谢特征，凸显了饮食成分、宿主代谢与疾病炎症之间复杂的相互作用。研究对这些代谢物破坏肠屏障完整性的功能性证据，也为其参与疾病加重提供了机制上的合理性。

研究局限性包括：观察性设计无法建立因果关系，以及缺乏纵向数据以评估添加剂水平与疾病发作动态之间的时间关系。此外，若能进一步评估饮食摄入和微生物群特征，将有助于更清晰地阐明来源及其影响途径。尽管如此，多队列验证增强了结果的普适性。

结论

ENIGMA研究提供了有力证据表明，在克罗恩病中，人工甜味剂和乳化剂P-80代谢物水平升高且代谢发生改变，并与临床指标及生物标志物所反映的疾病活动度密切相关。这些发现为开发包含饮食添加剂代谢物的无创生物标志物组合、用于CD监测，开辟了新方向，也可能为膳食建议提供依据。未来研究应进一步探索其纵向动态、机制通路，以及通过干预减少添加剂暴露以调节疾病进程的临床试验。

研究资助与ClinicalTrials.gov

本研究由澳大利亚和中国参与中心的机构资助支持。该观察性研究未报告临床试验注册号。

参考文献

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