要点速览
这项前瞻性随机试验评估了乌司奴单抗（Ustekinumab）用于克罗恩病（Crohn’s disease，CD）患者继发性失应答后的剂量强化策略。研究比较了两种方案——静脉再诱导后，分别采用每4周或每8周一次的皮下注射维持治疗——随访48周。结果显示，无激素临床缓解率较低，且两组之间差异无统计学意义；安全性特征也相当。
研究背景
克罗恩病（CD）是一种慢性炎症性肠病，以反复发作的肠道炎症为特征，可导致明显的疾病负担。以白细胞介素-12和白细胞介素-23为靶点的生物制剂，如乌司奴单抗（Ustekinumab），已改善中重度CD的治疗管理。然而，许多患者在维持治疗期间会出现对乌司奴单抗的继发性失应答，从而限制其长期疗效。
当出现继发性失应答时，临床医生常考虑通过剂量强化策略重新控制疾病，但关于乌司奴单抗再诱导及维持给药的最佳方案，现有证据仍然有限。基于这一知识空缺，研究者在比利时多家中心开展了REScUE研究，旨在比较继发性失应答后两种不同的剂量强化方案。
研究设计
REScUE研究为一项前瞻性、随机、安慰剂对照、多中心试验，纳入已确诊克罗恩病且正在接受乌司奴单抗维持治疗（90 mg，皮下注射，每8周1次）的成人患者。入选要求需有客观证据证明存在继发性失应答，其定义依据患者报告结局2（Patient-Reported Outcomes 2，PRO2）标准——腹痛评分>1且稀便/极软便频率>3——并同时具备生物标志物或内镜提示的活动性疾病证据。
受试者（n=108）按1:1随机分配，接受单次静脉注射乌司奴单抗再诱导剂量（约6 mg/kg），随后在48周内分别继续接受90 mg皮下注射，每4周1次，或维持每8周1次。主要终点为第48周达到无激素临床缓解的患者比例，具体定义为PRO2缓解（腹痛≤1且排便频率≤3）、粪便钙卫蛋白<250 μg/g，并且在第48周前90天内未使用糖皮质激素。
主要结果
至第48周时，每4周组有15%的患者达到无激素临床缓解，而每8周组为19%。这一4%的绝对差异无统计学意义（P=0.5），提示在静脉再诱导后，增加皮下注射频率并未带来明确优势。
两组安全性特征相近；严重不良事件发生率分别为17%和13%，差异无统计学意义，且未发现新的安全性信号。较低的缓解率凸显出在乌司奴单抗继发性失应答后重新获得并维持疾病控制的挑战。
文中未详细描述次要分析，但主要结局提示：在再诱导后单纯增加维持期乌司奴单抗的给药频率，并不能显著改善长期结局。鉴于更频繁注射可能增加费用及患者负担，这一发现具有重要临床意义。
专家点评
REScUE研究为该领域提供了具有价值的前瞻性随机数据，针对的是一项重要的临床难题——克罗恩病患者对乌司奴单抗发生继发性失应答后应如何最佳处理。既往证据主要来自回顾性队列或非对照研究。
强化维持给药方案未显示优越性，提示对于失应答患者，可能需要超越单纯加大剂量的其他策略。例如，可考虑治疗药物监测、转换至其他生物制剂类别，或采用联合治疗。
本研究的局限性包括：缓解率较低，可能受入选标准或患者异质性影响；未采用生物标志物或药代动力学指导的个体化调整。此外，所有患者均先接受了静脉再诱导，这可能掩盖了不同维持给药频率之间的差异。
结论
对于发生乌司奴单抗继发性失应答的克罗恩病患者，在单次静脉再诱导后，将皮下注射维持治疗频率由每8周1次提高至每4周1次，并不能提高第48周的无激素临床缓解率。研究结果提示，常规升级为更高频率给药的策略应重新审视，同时也凸显了进一步探索替代策略、以优化长期疾病控制的必要性。
资助与 ClinicalTrials.gov
本研究为研究者发起研究，在比利时由 Belgian IBD Research and Development（BIRD）组协调，覆盖15家医院开展。
注册号：ClinicalTrials.gov Identifier：NCT04245215。
参考文献
Bossuyt P, Rahier JF, Baert F, et al. The Effect of Dose Intensification After Secondary Loss of Response to Ustekinumab in Crohn’s Disease: Results of the REScUE Study. Gastroenterology. 2026 Feb 24;171(1):99-109. PMID: 41747777.
Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C, et al. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn’s Disease. N Engl J Med. 2016;375(20):1946-1960.
Danese S, Vuitton L, Peyrin-Biroulet L. Biologic agents for moderately to severely active Crohn’s disease: network meta-analysis. Gut. 2018;67(2):238-249.