引言：心力衰竭试验中的异质性挑战
在临床心脏病学领域，心力衰竭（HF）仍然是最复杂的条件之一，因为患者表现和临床轨迹存在巨大多样性。无论是按射血分数降低（HFrEF）还是射血分数保留（HFpEF）分类，这些队列中的患者都表现出显著的风险异质性。这种基线风险的差异——由合并症、年龄和疾病严重程度驱动——对试图衡量新治疗方法真实疗效的生物统计学家和临床医生构成了重大挑战。
几十年来，Cox比例风险（PH）模型一直是心血管试验中分析时间-事件结果的金标准。然而，新兴证据表明，在高风险异质性的人群中，Cox模型可能提供有偏的治疗效果估计。Myte等人最近发表在《Circulation: Heart Failure》上的一项研究探讨了一个令人信服的替代方案：生存比例优势（PO）模型。通过将该模型应用于DAPA-HF和DELIVER试验的数据，研究人员展示了其在减少偏差和改善心力衰竭治疗益处解释方面的潜力。
背景：为什么传统Cox模型可能不足
高异质性人群中的选择偏差
Cox PH模型的基本假设是风险比随时间保持不变。虽然这一假设通常合理，但在涉及异质性人群的试验中经常被违反。当一种治疗方法有效时，对照组中的高风险个体往往比治疗组中的高风险个体更早经历事件。随着试验的进行，对照组越来越由低风险‘幸存者’组成，而治疗组仍然包含各种风险特征的混合。
这种对照组中高风险患者的不成比例减少导致了一种称为风险异质性偏差的现象。这会导致即使药物的生物学效应保持不变，风险比也会随时间减少。因此，Cox模型可能会低估平均治疗效果并失去统计功效，从而可能掩盖救命疗法的真实价值。
研究设计和方法：评估生存比例优势模型
为了解决这些限制，Myte及其同事评估了生存比例优势（PO）模型。与专注于瞬时事件率比率的Cox模型不同，PO模型关注的是在任何给定时间无事件的几率。这种方法本质上对试验人群的风险特征变化更为稳健。
数据来源：DAPA-HF和DELIVER
研究人员利用了两种关键试验的临床数据，这些试验涉及SGLT2抑制剂达格列净：
1. DAPA-HF（达格列净在射血分数降低的心力衰竭患者中的应用）：通常被认为是病理生理风险较为同质的人群。
2. DELIVER（达格列净在射血分数轻度降低或保留的心力衰竭中的应用）：已知具有更大的表型多样性和风险异质性。
模拟和重新分析
该研究采用了双管齐下的方法。首先，进行了模拟研究，比较了Cox回归和生存PO模型在不同程度风险异质性下的表现。其次，重新分析了DAPA-HF和DELIVER试验，以确定PO模型是否会提供有关达格列净疗效的不同见解。
主要发现：DAPA-HF和DELIVER中的稳健性和功效
HFpEF与HFrEF中的异质性和非比例性
研究确认，非比例风险在DELIVER试验（HFpEF）中是一个比DAPA-HF试验（HFrEF）更严重的问题。HFpEF的内在复杂性——通常涉及多代谢和肾功能障碍的老年患者——创造了一个高异质性的环境，传统统计模型在此环境中最容易受到偏差的影响。
模拟结果：比较PO和Cox回归
在模拟阶段，生存PO模型在高异质性设置下表现出明显的优势：
1. 稳健性：与Cox模型相比，PO模型受风险异质性引入的偏差影响较小。
2. 统计功效：在高异质性人群中，PO模型实现了更高的统计功效。这意味着对于给定的样本量，如果真正存在治疗效果，PO模型更有可能检测到统计显著的治疗效果。
3. 稳定性：在更同质的人群中，PO模型的表现与Cox模型相似，表明将其作为主要或敏感性分析工具使用几乎没有缺点。
临床试验数据的重新分析
当研究人员将PO模型应用于实际试验结果时，发现非常显著。在DELIVER试验中，生存PO模型提供的统计功效始终高于原始Cox分析。在异质性较低的DAPA-HF试验中，PO模型和Cox模型得出了类似的结果。这些发现强化了PO模型在最具挑战性和多样化患者群体中的价值。
临床意义：解读治疗益处的新视角
生存PO模型的一个最重要的优点是其对临床医生的直观解释。虽然‘风险比’对患者来说难以解释，但‘无事件生存的几率’是一个直接且相关的指标。例如，PO模型的结果可以表述为：‘接受该药物治疗的患者与安慰剂组相比，因心力衰竭住院或心血管死亡的风险减少了30%。’
此外，PO模型的稳健性确保了长期试验结束时报告的治疗效果不会因对照组早期高风险患者的丧失而人为降低。这提供了药物长期保护价值的更准确反映。
专家评论和方法学考虑
方法学家长期以来一直主张转向更能抵御试验动态细微差别的‘估计量’。生存PO模型符合这一转变。然而，专家指出，从Cox模型转向PO模型需要临床试验人员对数据的思考方式发生变化。
虽然PO模型解决了风险异质性偏差的问题，但它并不是万能药。它仍然需要仔细考虑模型拟合和所研究事件的性质。尽管如此，随着心脏病学领域向个性化医疗发展，并调查越来越多样的患者群体（如HFpEF试验中的患者），能够处理异质性的统计工具的需求至关重要。
结论：塑造未来心血管试验设计
Myte等人的研究为将生存比例优势模型整合到心血管研究的标准工具箱中提供了有力的依据。通过证明该模型在像HFpEF这样的复杂人群中对风险异质性更为稳健并提供更高的统计功效，研究人员为更可靠和可解释的试验结果提供了一条路径。
展望未来的心力衰竭和其他慢性心血管疾病的试验，生存PO模型不仅应被视为敏感性分析，还应被视为主要结果评估的可行替代方案。其提供清晰、直观且统计上可靠的治疗效果估计的能力使其成为通过循证医学改善患者护理的强大资产。
资金和ClinicalTrial.gov
本研究分析的原始试验由阿斯利康资助。DAPA-HF试验在ClinicalTrials.gov上的注册标识符为NCT03036124，DELIVER试验的注册标识符为NCT03619213。
参考文献
Myte R, Mattsson A, Poole M, Little DJ, Nyström P, Henderson A, Claggett BL, Gasparyan SB, Solomon SD, McMurray JJV. 生存几率以减少心力衰竭试验中的风险异质性偏差：达格列净的应用。Circ Heart Fail. 2025年12月；18(12):e013496. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.125.013496. Epub 2025年10月31日。PMID: 41170566; PMCID: PMC12704667.