免疫检查点抑制剂治疗的肝细胞癌患者肝移植后早期移植物排斥反应的强烈预测因素

亮点

在肝移植前接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗期间出现免疫相关不良事件（irAEs）的患者，移植后肝移植物排斥的风险显著增加（比值比 9.17）。

从最后一次ICI剂量到移植的时间短（<30天）和受者年龄小于40岁是另外两个独立的风险因素；多变量模型显示出良好的区分度（AUC 0.788）。

小规模前瞻性队列中的外周免疫表型分析显示，irAEs与较高的循环CD8+ T细胞和升高的IFN-α和TNF-α水平有关，支持免疫激活增强的生物学机制。

背景

针对PD-1、PD-L1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂（ICIs）重塑了肝细胞癌（HCC）的系统治疗，并越来越多地用于降期或桥接至肝移植（LT）。例如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的联合方案改善了不可切除HCC的生存率，扩展了可能适合根治性治疗策略患者的免疫治疗使用。然而，赋予抗肿瘤益处的免疫调节效应也可能增强对移植器官的同种免疫反应。个案报告和小系列研究记录了肝移植前后ICI暴露后的急性移植物排斥事件，导致对ICI治疗后LT的安全性和最佳时机存在不确定性。

免疫相关不良事件（irAEs）是ICI治疗期间系统性免疫激活对抗正常组织的临床表现。由于irAEs反映了激活的免疫环境，它们可能会增加移植后移植物排斥的风险，但关于HCC患者进行LT时irAEs与排斥风险之间联系的系统证据很少。

研究设计

方等人的研究（《肠道》，2025年）是一项多中心、全国性的回顾性队列研究，包括209名在2018年至2024年间接受肝移植的HCC成年患者，这些患者在移植前接受了ICI治疗。主要结局是在移植后期内通过活检证实或临床诊断的移植物排斥（报告中位排斥时间）。收集的临床协变量包括人口统计学特征、肿瘤特征、ICI方案和时间、ICI治疗期间记录的irAEs以及从最后一次ICI剂量到LT的洗脱间隔。

使用逻辑回归（单变量和多变量）来识别排斥的独立危险因素并构建预测模型，通过受试者工作特征曲线下的面积（AUC）评估区分度。此外，还分析了一个单独的前瞻性观察队列（23名HCC患者），探讨了与irAE发生相关的外周血免疫表型（淋巴细胞亚群和细胞因子）。

关键发现

研究人群和结局

– 在209名接受移植前ICI治疗并进行LT的患者中，36名患者经历了移植后排斥（17.2%）。
– 移植到排斥的中位时间为10天，表明术后早期易感性。

排斥的预测因素

– 移植前ICI治疗期间出现irAEs是随后移植物排斥的最强独立预测因素，比值比（OR）为9.170（p<0.001）。
– 识别出另外两个独立的风险因素：受者年龄小于40岁（OR 3.028，p=0.049）和从最后一次ICI剂量到LT的短洗脱间隔（<30天）（OR 3.071，p=0.018）。
– 将这些因素纳入多变量预测模型产生的AUC为0.788，表明在识别高风险排斥患者方面具有可接受的区分度。

前瞻性队列的免疫相关性

– 在前瞻性观察队列（n=23）中，出现irAEs的患者循环CD8+ T细胞计数显著较高，血清IFN-α和TNF-α水平升高（所有p<0.05）。
– 这些发现提供了相关证据，表明irAEs与系统性细胞毒性T细胞极化的炎症状态有关，这可能使患者在移植后容易发生同种免疫。

临床和安全意义

– 排斥事件集中在移植后早期（中位10天），突出了有ICI暴露史和/或irAEs的患者在术后即刻的高风险。
– 虽然摘要中未完全总结排斥后的详细结局（严重程度、对免疫抑制的反应、移植物丢失或死亡率），但早期和严重的排斥是已知的移植物功能障碍和不良结局的驱动因素。

专家评论和解读

生物合理性

irAEs与排斥之间的关联在生物学上是合理的。irAEs反映了由检查点抑制引起的系统性免疫自身耐受丧失；同样的系统性激活自反应/抗原反应T细胞可能增加对移植肝脏呈现的同种抗原的识别。前瞻性队列中发现irAEs患者的CD8+ T细胞和促炎细胞因子（IFN-α、TNF-α）水平升高，提供了机制支持：这些介质是细胞毒性T细胞效应功能的核心，可以加速同种免疫损伤。

临床意义和决策

– 移植前风险分层：irAEs的强效应量（OR ≈9）表明，记录irAEs应成为接受ICIs治疗的患者移植前风险评估的关键要素。将irAE历史、洗脱间隔和年龄纳入临床决策可能有助于分层患者并指导移植时机和围手术期计划。

– 洗脱间隔：发现短的洗脱间隔（<30天）增加排斥风险，支持在最后一次ICI剂量和移植之间较长的间隔可能允许免疫激活减弱的观点。然而，最佳时机必须平衡肿瘤学风险：长时间的延迟会增加肿瘤进展的风险，危及移植资格。这种权衡需要多学科、逐例评估。

– 管理策略：对于有irAEs病史的患者，加强移植后排斥监测（更早和更低的活检门槛）、考虑增强诱导免疫抑制或定制维持方案可能是合理的。这些策略仍处于经验阶段；需要前瞻性试验或注册研究来定义最佳方案，并权衡排斥预防与感染和肿瘤复发风险。

局限性和普遍性

– 回顾性设计：与所有回顾性队列一样，可能存在残余混杂和选择偏差。关于LT时机和ICI使用的决定——哪些患者继续进行移植——可能因中心而异且随时间变化。

– 异质性：队列可能包括不同的ICI药物、组合、剂量方案和irAEs和排斥严重程度的不同定义；这种异质性可能影响效应估计。

– 小规模机制队列：前瞻性免疫谱型分析有限（n=23），因此发现是假设生成而非确定性的。细胞因子升高、irAEs发作和移植时机之间的时序关系需要更详细的评估。

– 结局粒度：摘要未提供排斥后的详细结局（对治疗的反应、移植物存活率、患者存活率），这些信息对于指导临床风险-收益决策至关重要。

与先前文献的联系

先前的系统评价和病例系列报告了固体器官移植受者在ICI暴露后的排斥问题，记录了不同的排斥率和通常严重的结局。当前的多中心系列研究增加了特定于HCC和LT的人群级数据，并且重要的是，识别了irAEs作为可在移植前确定的强大、可测量的预测因素。

对临床医生的实际建议

– 在评估接受ICIs治疗的HCC患者是否适合移植时，记录并权衡irAEs病史；有irAEs病史应促使多学科讨论并告知有关增加排斥风险的知情同意。

– 在可行的情况下，考虑延长从最后一次ICI剂量到移植的洗脱间隔，同时认识到肿瘤学权衡；30天似乎是本研究中与增加风险相关的阈值，但需要个体化。

– 对有irAEs病史或短洗脱间隔的患者实施加强的早期移植后排斥监测（更早的肝功能监测、低门槛的多普勒和活检）。

– 多学科规划应包括移植肝病学、外科团队、有ICI管理经验的肿瘤学家和移植免疫学家，以制定围手术期免疫抑制策略和排斥应对计划。

– 尽可能将患者纳入前瞻性登记或试验，以积累关于时机、免疫抑制策略和结局的高质量证据。

结论

这项大型多中心回顾性研究表明，免疫相关不良事件是接受移植前免疫检查点抑制剂治疗的肝细胞癌患者肝移植后早期移植物排斥的强烈预测因素。短的洗脱间隔和较年轻的受者年龄是另外两个独立的风险因素。小规模前瞻性免疫谱型分析将irAEs与激活的细胞毒性免疫状态联系起来，支持其生物学合理性。这些发现支持将irAE状态纳入移植前风险评估，并强调需要进行前瞻性研究以定义安全的时机、监测和免疫抑制方法，以优化这一日益增长的临床情景中的结局。

资金来源和clinicaltrials.gov

请参阅原始《肠道》出版物以获取详细的资助来源和试验注册信息：Fang J等，《肠道》。2025年。此处提供的摘要不添加或更改作者报告的资金或注册声明。

参考文献

1. Fang J, Zhong S, Wang T, He K, Mu A, Ong M, Lin Y, Zhu Z, Wang N, Wu J, Wang Z, Li Z, Gao F, Zhuang L, Guo Z, Zheng S, Li H, Zhang S, Ling Q. 免疫相关不良事件是肝细胞癌患者移植后排斥的强预测因素：一项多中心回顾性队列研究。Gut. 2025年11月4日：gutjnl-2025-336719。doi: 10.1136/gutjnl-2025-336719。Epub提前在线。PMID: 41193174。

2. Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Kudo M, Breder V, Merle P, Piscaglia F, et al. 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗不可切除肝细胞癌。N Engl J Med. 2020年5月14日；382(20):1894-1905。doi:10.1056/NEJMoa1915745。