解密 S1P-TREM2 轴：驱动肝细胞癌免疫抑制性中性粒细胞与肿瘤进展的新型铁死亡抵抗机制

研究背景

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其特点是肿瘤微环境（tumour microenvironment，TME）复杂。在浸润 HCC 的免疫细胞中，中性粒细胞因其免疫抑制作用而逐渐被认为是推动肿瘤进展的关键参与者。值得注意的是，肿瘤相关中性粒细胞（tumour-associated neutrophils，TANs）能够在 HCC 的氧化应激和富脂环境中存活并发挥功能；然而，其持续存在及免疫抑制表型背后的机制仍缺乏充分认识。鉴于铁死亡（ferroptosis）——一种由脂质过氧化驱动的细胞死亡形式——及其在癌症治疗中的重要意义，阐明 TANs 如何逃避免疫性铁死亡，可能有助于发现克服 HCC 免疫治疗耐受的新靶点。

研究设计

本项综合性研究采用了多维度方法，纳入人类 HCC 组织样本、多种小鼠 HCC 模型以及体外系统。研究结合转录组学和脂质组学分析，比较 TANs 与外周中性粒细胞之间的代谢重编程特征。通过遗传性功能缺失策略，包括对肿瘤细胞中关键酶进行 CRISPR/Cas9 介导的敲除，解析调控 TANs 铁死亡抵抗的分子信号。此外，研究还评估了一种基于肽的 TREM2 抑制剂在重塑 TANs、增强抗 PD-1 免疫治疗疗效方面的作用。该研究将机制性分子生物学研究与转化医学临床数据分析相结合，并纳入患者预后相关性评估。

主要发现

1. TANs 中存在特异性的脂质代谢重编程：从人类 HCC 和小鼠模型中分离的 TANs 表现出显著的脂质积聚及更高水平的氧化应激，在代谢特征上明显区别于循环中性粒细胞。多组学分析显示，脂质结合相关基因程序富集，并向鞘脂及不饱和脂肪酸代谢发生代谢转变，提示其在 TME 中形成了特异性适应。

2. 鉴定 TREM2 为 TANs 中的脂质感受受体：髓系细胞表达的触发受体 2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）在 TANs 上选择性上调。TREM2 作为关键脂质感受受体，在被激活后可启动保护性转录程序。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）刺激 STAT3 信号通路，可在转录水平上上调 TREM2 表达，提示炎症信号与代谢信号之间存在交互作用。

3. S1P 激活 TREM2 赋予铁死亡抵抗：研究表明，肿瘤来源的鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）可直接激活 TREM2。该过程进一步触发 NRF2 介导的铁死亡防御基因转录，包括谷胱甘肽过氧化物酶 4（glutathione peroxidase 4，GPX4）和溶质载体家族 7 成员 11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11），而这两者对于清除脂质过氧化物及维持谷胱甘肽稳态至关重要。该代谢-免疫轴使中性粒细胞即使处于氧化性肿瘤环境中仍能维持存活。

4. 遗传和药理学方式破坏 S1P-TREM2 轴可抑制肿瘤进展：通过在中性粒细胞中遗传性删除 TREM2，或在肿瘤细胞中使用 CRISPR/Cas9 敲除鞘氨醇激酶（sphingosine kinase，SPHK）家族酶 SPHK1/2 以减少 S1P 合成，或药理学抑制 S1P 生成，均可使 TANs 对铁死亡更敏感。这种重编程重塑了 TME，增强了 CD8+ T 细胞活性，并在小鼠模型中抑制了 HCC 生长。

5. 治疗意义与临床相关性：一种新型基于肽的 TREM2 抑制剂可有效将 TANs 重编程为较低免疫抑制性的表型，并增强抗 PD-1 免疫检查点阻断治疗的疗效。从临床上看，TREM2+ 多形核髓源性抑制细胞（polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells，PMN-MDSCs）高浸润与肿瘤 SPHK1/2 表达升高、T 细胞功能障碍及患者生存不良密切相关，突出了其转化医学意义。

专家点评

本研究为理解在 HCC 恶劣肿瘤微环境中，免疫抑制性中性粒细胞如何通过代谢适应抵抗铁死亡提供了有力的机制证据。通过阐明 S1P-TREM2-NRF2 信号轴，研究揭示了一条新的脂质依赖性存活通路，该通路支持中性粒细胞介导的免疫逃逸和肿瘤进展。值得注意的是，该工作整合了免疫-代谢串扰，展示了肿瘤来源代谢物如何通过铁死亡抵抗来组织免疫抑制。靶向 TREM2 或鞘氨醇激酶通路，有望作为一种联合策略，增强当前在 HCC 患者中常受耐药限制的 PD-1 抑制剂等免疫治疗效果。

不过，与许多临床前研究一样，仍需在更大规模患者队列及设计严谨的临床试验中进一步验证其安全性和有效性。此外，调控脂质代谢和铁死亡通路对非恶性组织的潜在脱靶影响也必须经过充分评估。尽管如此，该研究在加深对肿瘤-免疫相互作用的认识方面仍具有重要进展，并揭示了可用于克服肝癌免疫抑制屏障的可操作靶点。

结论

S1P-TREM2-NRF2 轴被鉴定为调控肿瘤相关中性粒细胞铁死亡抵抗的关键因子，极大拓展了我们对 HCC 免疫抑制机制的理解。该代谢-免疫回路维持中性粒细胞存活及其抑制性功能，从而促进肿瘤进展并导致免疫治疗耐受。干预这一轴的治疗策略可提高 TANs 对铁死亡的敏感性，恢复有效的 CD8+ T 细胞应答，并改善 HCC 患者预后。该研究强调了脂质代谢在免疫调控中的关键作用，并为未来靶向癌症治疗中铁死亡通路的干预措施奠定了坚实基础。

资金来源与临床试验

原始研究提及的资助来源属于转化肿瘤学研究的常见类型，如国家自然科学基金及机构资助项目。关于评估 TREM2 抑制剂或鞘氨醇激酶抑制剂用于 HCC 的已注册临床试验，目前尚未见明确报道，但这代表了合理的转化研究方向。

参考文献

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