亮点
- SOR102是一种新型口服双特异性抗体，同时靶向肿瘤坏死因子 (TNF) 和白细胞介素-23 (IL-23) p19。
- 1期试验表明，无论是健康志愿者还是轻度至重度活动性溃疡性结肠炎患者，SOR102均表现出良好的耐受性。
- 第3部分的初步疗效数据显示，在每日两次服用SOR102的组别中，第42天时的临床应答率为56%，而安慰剂组为17%。
- 口服给药SOR102有望实现高浓度的肠道局部药物浓度，同时减少全身暴露，从而降低常见的全身副作用。
难治性溃疡性结肠炎的挑战
溃疡性结肠炎 (UC) 仍然是临床上的一个重大治疗挑战。尽管过去二十年来生物制剂和小分子药物的种类不断增加，但仍有相当比例的患者（通常高达40%至60%）无法通过当前的标准治疗方案实现或维持长期缓解。炎症性肠病 (IBD) 的“治疗上限”促使研究人员探索双重通路抑制和新的递送机制。传统上，抗TNF药物（如英夫利昔单抗）和抗IL-23药物（如瑞莎珠单抗）一直是主要治疗方法，但它们的注射给药（静脉或皮下）与全身副作用和抗药物抗体的产生有关。
机制原理：为何选择双重抑制和口服给药？
SOR102代表了IBD药理学的范式转变。它是一种由单域抗体（纳米抗体）组成的口服双特异性抗体，同时靶向TNF和IL-23的p19亚基。TNF是急性炎症和黏膜损伤的已知驱动因素，而IL-23在Th17介导的炎症级联反应中起关键作用，维持慢性疾病。通过同时抑制这两个通路，SOR102旨在实现协同效应，克服单药治疗的局限性。
此外，SOR102的口服配方设计为直接将抗体递送到炎症部位：肠道黏膜。这种方法旨在最大化局部药物浓度，同时最小化全身生物利用度。理论上，这可以减少全身免疫抑制的风险，例如严重感染或恶性肿瘤，这些是使用全身生物制剂的患者经常关注的问题。
研究设计：全面的1期评估
该研究是一项首次人体、双盲、随机、安慰剂对照试验，在英国、乌克兰和格鲁吉亚的中心分三个部分进行。主要目标是评估SOR102的安全性和耐受性。
第1部分：单次递增剂量 (SAD)
健康参与者按6:2的比例随机分配接受单次剂量的SOR102（从135毫克到3645毫克不等）或安慰剂。这一阶段重点关注初始安全性和急性药代动力学。
第2部分：多次递增剂量 (MAD)
健康参与者按8:2的比例分配接受1215毫克的SOR102或安慰剂，每日两次，连续7天，以评估重复给药的累积安全性。
第3部分：患者队列
轻度至重度活动性UC患者按1:1:1的比例随机分配接受每日一次810毫克的SOR102、每日两次810毫克的SOR102或安慰剂，持续42天。这一部分试验对于观察药物在炎症肠道环境中的生物活性至关重要。
关键发现：安全性和耐受性
该试验共招募了64名参与者。在研究的所有部分中，SOR102表现出良好的安全性。在第1部分中，治疗出现的不良事件 (TEAEs) 在SOR102组中仅发生在13%的受试者中，而安慰剂组为25%。大多数事件为轻度，如胀气或头痛。值得注意的是，仅有一例轻度腹泻被认为与治疗相关。
在患者队列（第3部分）中，接受SOR102治疗的患者中有44%报告了TEAEs，而安慰剂组为50%。虽然每日两次服用SOR102的两名患者经历了溃疡性结肠炎的恶化（其中一例被归类为严重TEAE），但研究者认为这些情况与疾病进展本身相关，而非药物本身。重要的是，没有出现生命体征、实验室参数或心电图的临床显著变化，且无死亡报告。
初步临床活性：疗效迹象
尽管1期试验主要是为了评估安全性，但第3部分的结果提供了令人信服的早期临床效益证据。截至第42天，观察到以下结果：
- Mayo评分临床应答：每日两次服用SOR102的组别中有56%的患者达到应答，而每日一次组为43%，安慰剂组为17%。
- 改良Mayo评分临床应答：每日两次组为67%，而安慰剂组为33%。
- 症状缓解：显著的是，每日两次组中有56%的患者和每日一次组中有43%的患者达到症状缓解，而安慰剂组无一达到此终点。
这些数据表明存在剂量依赖关系，并表明SOR102在口服给药时能够有效调节结肠的炎症环境。
专家评论：IBD生物制剂的新时代？
这项试验的结果对IBD社区非常鼓舞人心。能够口服递送双特异性抗体解决了几个未满足的需求。首先，它提供了一种便利性，可以显著提高患者的依从性，与自注射剂或诊所输注相比。其次，局部递送机制可能扩展治疗窗口，允许在没有全身安全负担的情况下实现强大的双重抑制。
然而，仍有一些问题需要解决。作为1期试验，患者队列的样本量较小，需要更大规模的2期和3期试验来确认这些疗效信号。此外，还需要确定超过42天的应答持久性和长期对黏膜愈合的影响。临床医生还将关注SOR102在“生物暴露”患者中的表现——那些已经失败一个或多个系统生物制剂的患者。
结论
SOR102的1期试验成功达到了其主要安全目标，并提供了早期的临床疗效证据。通过成功结合双重通路抑制（TNF和IL-23）和局部口服递送系统，SOR102代表了IBD治疗的下一代复杂方法。如果这些发现能够在更大的队列中得到验证，SOR102可能成为向更方便、更靶向、更安全的生物治疗过渡的关键。
资金和注册
本研究由Sorriso Pharmaceuticals资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT06080048。
参考文献
Jairath V, Danese S, D’Haens GR, Feagan BG, Peyrin-Biroulet L, Sands BE, 等. SOR102，一种口服双特异性TNF和白细胞介素-23抑制剂，在健康参与者和溃疡性结肠炎患者中的安全性和药代动力学：首次人体、双盲、随机、安慰剂对照、1期试验。Lancet Gastroenterol Hepatol. 2026年1月；11(1):34-45。doi: 10.1016/S2468-1253(25)00296-1。