Epcoritamab联合R2重新定义复发或难治性滤泡性淋巴瘤的标准治疗：EPCORE FL-1试验的见解

亮点

前所未有的无进展生存期

与单独使用R2相比，将epcoritamab加入标准来那度胺和利妥昔单抗（R2）方案，使疾病进展或死亡的风险降低了79%（风险比0.21）。

更高的缓解率

该组合实现了95%的总体缓解率（ORR），显著高于对照组R2的79%，在难治性人群中显示出高疗效。

可控的安全性特征

尽管epcoritamab组发生3级或以上不良事件的比例较高，但细胞因子释放综合征（CRS）事件主要为低级别（1-2级），且所有事件均成功解决，支持该方案在门诊或社区环境中的应用。

滤泡性淋巴瘤的发展趋势

滤泡性淋巴瘤（FL）仍然是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤。虽然该病对初始化疗免疫治疗反应良好，但也表现为反复复发，每次后续治疗往往导致缓解期缩短。对于在初始治疗后24个月内出现疾病进展（POD24）或对多种治疗耐药的患者，临床预后历来较差。

近年来，向无化疗方案的转变获得了显著动力。来那度胺（一种免疫调节剂）和利妥昔单抗（一种抗CD20单克隆抗体，即R2方案）的组合，在AUGMENT试验结果的基础上，已成为复发或难治性（R/R）FL的标准治疗。然而，仍迫切需要更有效的组合，以诱导更深、更持久的缓解，同时避免传统细胞毒性化疗的累积毒性。

生物学原理：epcoritamab和T细胞激活

epcoritamab是一种首创的皮下双特异性抗体，靶向T细胞上的CD3和B细胞上的CD20。其作用机制是重定向内源性细胞毒性T细胞，特异性地消除CD20阳性的恶性B细胞。与需要复杂制造和患者特异性工程的CAR-T细胞疗法不同，epcoritamab是一种“现成”的免疫疗法，可在各种临床环境中更方便地给药。

将epcoritamab与R2联合使用的理由是协同效应。来那度胺增强T细胞和自然杀伤（NK）细胞活性，可能增强epcoritamab诱导的T细胞介导的细胞毒性。利妥昔单抗通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）提供额外的B细胞耗竭。这三联组合旨在最大限度地发挥免疫系统清除淋巴瘤细胞的能力。

EPCORE FL-1：研究设计和参与者特征

EPCORE FL-1试验是一项全球、开放标签、随机、III期试验，在30个国家的189个中心进行。该研究纳入了488名至少接受过一次先前化疗免疫治疗的R/R滤泡性淋巴瘤患者。参与者按1:1的比例随机分配，接受epcoritamab加R2或单独R2治疗，最多12个周期。

epcoritamab的给药方案旨在减轻细胞因子释放综合征的风险，采用第一周期逐步增加剂量的方法，随后在第1-3周期每周给药，第4-12周期每四周给药一次。来那度胺每日给药（每个28天周期的第1-21天），利妥昔单抗在第1周期每周给药，第2-5周期每月给药一次。主要终点是由独立审查委员会（IRC）确定的总体缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。

疗效结果：PFS的范式转变

该试验在统计学和临床上显著达到了主要终点。中位随访时间为14.8个月时，epcoritamab加R2组的ORR为95%（95% CI 92-97），而R2对照组为79%（95% CI 74-84）（p<0.0001）。这一高缓解率表明，添加epcoritamab可以克服R/R滤泡性淋巴瘤中普遍存在的耐药机制。

更重要的是，无进展生存数据揭示了显著的益处。进展或死亡的风险比（HR）为0.21（95% CI 0.14-0.31，p<0.0001），表明epcoritamab组合将疾病进展的风险降低了近80%。epcoritamab-R2组的估计16个月PFS率为85.5%，而R2组仅为40.2%。考虑到对照组（R2）的表现与历史基准一致，这些结果尤为引人注目，突显了实验三联疗法的效力。

安全性分析：管理免疫治疗特征

正如预期的那样，将强效免疫疗法添加到现有方案中，epcoritamab加R2组的不良事件（AEs）发生率更高。3级或以上AEs发生在90%接受三联组合治疗的参与者中，而R2组为68%。最常见的高级别AEs为血液学事件，包括中性粒细胞减少症，这与来那度胺已知的安全性特征一致。

双特异性抗体的关键关注点之一是细胞因子释放综合征（CRS）的发生率和严重程度。在EPCORE FL-1试验中，epcoritamab-R2组有26%的患者发生CRS。重要的是，所有CRS事件均为低级别（1级占21%，2级占5%），未报告3级或以上CRS事件。所有病例均可管理并按照标准方案解决，必要时使用托珠单抗和皮质类固醇。CRS的低发生率和皮下给药途径表明，该方案可能适用于大型学术移植中心以外的更广泛临床应用。

临床意义和专家评论

EPCORE FL-1的结果代表了滤泡性淋巴瘤治疗的重要里程碑。在III期试验中达到0.21的风险比，epcoritamab加R2方案为二线及以后的治疗设定了新的疗效基准。研究结果表明，早期整合T细胞激活疗法可以提供之前难以通过强化化疗或自体干细胞移植实现的深度、持久缓解。

领域内的专家指出，本试验中观察到的高缓解率和PFS获益可能挑战当前的治疗顺序。虽然CAR-T细胞疗法具有高疗效，但由于物流复杂性和毒性问题，通常保留用于较晚线治疗。epcoritamab-R2提供了一种高效、现成的替代方案，可以在疾病早期使用，有可能改善具有POD24等高危特征患者的长期预后。

然而，临床医生必须警惕累积毒性和长期B细胞耗竭相关的感染风险管理。本试验中使用的12个周期固定持续时间方法是一个重要的设计元素，因为它试图在最大化治疗效益与治疗间歇期和免疫恢复的需求之间取得平衡。

结论

EPCORE FL-1试验提供了强有力的证据，证明epcoritamab加R2优于单独使用R2，适用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者。该组合提供了一种高效、无化疗的选择，显著延长无进展生存期，同时保持可控的安全性特征。这些发现使epcoritamab加R2成为复发或难治性滤泡性淋巴瘤二线或后续治疗的新标准，可能改变这种慢性复发性恶性肿瘤的管理方式。

资金和临床试验信息

EPCORE FL-1试验由艾伯维和Genmab资助。该研究已在ClinicalTrials.gov（NCT05409066）和EudraCT（2021-000169-34）注册。试验目前正在进行中，但已停止招募。

参考文献

Falchi L, Nijland M, Huang H, 等. Epcoritamab, 来那度胺, 和 利妥昔单抗 对比 来那度胺 和 利妥昔单抗 治疗 复发 或 难治性 滤泡性 淋巴瘤 (EPCORE FL-1): 一项 全球、开放标签、随机、III 期 试验. Lancet. 2026;407(10524):161-173. doi:10.1016/S0140-6736(25)02360-8.

Leonard JP, Trneny M, Izutsu K, 等. AUGMENT: 来那度胺 加 利妥昔单抗 对比 安慰剂 加 利妥昔单抗 治疗 复发 或 难治性 惰性 淋巴瘤 的 III 期 研究. J Clin Oncol. 2019;37(14):1188-1199.