亮点
- 与抗GPRC5D双特异性抗体相比，抗BCMA双特异性抗体（bsAbs）在多发性骨髓瘤（MM）患者中引起更严重和频繁的感染。
- 其机制涉及BCMA在早期B细胞前体，特别是小型前B细胞上的意外表达，导致这些细胞的耗竭。
- 相比之下，GPRC5D的表达高度局限于恶性浆细胞和正常浆细胞，不影响早期B细胞谱系。
- 该研究为基于患者的基线感染风险和免疫状态选择个性化治疗提供了生物学依据。
背景：现代骨髓瘤治疗中的感染挑战
复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗领域因T细胞重定向疗法，尤其是双特异性抗体（bsAbs）的引入而发生了革命性的变化。这些分子将T细胞桥接到肿瘤相关抗原，诱导强烈的细胞毒性反应。目前临床实践中主要使用的两个靶点是B细胞成熟抗原（BCMA）和G蛋白偶联受体家族C组5成员D（GPRC5D）。
尽管这两个靶点都表现出显著的疗效，但在安全性方面出现了显著的临床差异：接受抗BCMA bsAbs治疗的患者（如teclistamab或elranatamab）经历的高级别感染和低丙种球蛋白血症的发生率明显高于接受抗GPRC5D药物（如talquetamab）治疗的患者。直到最近，这种差异的生物学基础仍然知之甚少，通常简单地归因于BCMA在成熟浆细胞上的普遍存在。然而，淋巴细胞减少的深度和持续时间表明，对B细胞区室的影响比先前认识的更为深远。
研究设计和方法
为了探究这一现象，Jelinek等人在《血液》杂志上发表了一项综合多平台分析。该研究利用高分辨率转录组学、高级流式细胞术和动物模型，绘制了整个B细胞发育过程中BCMA和GPRC5D的表达图谱。
研究人员对11名多发性骨髓瘤（MM）患者和8名健康捐赠者的骨髓（BM）抽吸物进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），以确定目标抗原的确切细胞定位。这与对62名接受各种bsAbs治疗的复发性MM患者的下一代流式细胞术（NGF）免疫谱型分析相结合。此外，研究团队使用了MIcγ1小鼠模型，该模型在整个B细胞阶段均不表达BCMA，作为阴性对照，以确认观察到的细胞耗竭确实是靶向特异性的。研究的主要终点集中在B细胞亚群的数量测定及其与临床感染事件的相关性。
关键发现：广泛性与选择性耗竭
BCMA表达超出浆细胞
最令人震惊的发现是，BCMA的表达不仅限于成熟B细胞和浆细胞。单细胞RNA测序显示，BCMA在B细胞前体区室中的小型前B细胞中意外表达。相比之下，GPRC5D的表达严格局限于恶性浆细胞，并且在正常浆细胞中也有一定程度的表达，但几乎不在早期B细胞亚群中表达。
临床证据的免疫清除
患者的NGF谱型分析为这些转录组学发现提供了临床验证。在接受抗BCMA bsAbs治疗的患者中，成熟的骨髓B细胞严重耗竭，从4.9%的中位数降至0%（P < .001）。此外，正常浆细胞被有效清除，从0.17%降至小于0.0002%（P < .001）。重要的是，这种耗竭不是暂时的；它在整个治疗期间持续存在。
在比较这两种类型的bsAbs时，数据显示，抗BCMA治疗，而不是抗GPRC5D治疗，导致未成熟和小型前B细胞的近乎完全丧失。这表明，抗BCMA药物不仅杀死“最终产品”（浆细胞），还破坏负责补充B细胞池的“工厂”（前B细胞）。
动物模型验证
使用MIcγ1小鼠模型进一步巩固了这些结果。在这个模型中，BCMA在B细胞谱系的任何阶段都不表达，抗BCMA药物的治疗不会导致B细胞亚群的耗竭。这证实了人类观察到的淋巴细胞减少是抗体机制的直接“靶向，脱靶”效应，而不是T细胞激活的非特异性后果。
专家评论和临床意义
Jelinek等人的研究结果对多发性骨髓瘤的临床管理具有深远的意义。识别出BCMA在前B细胞上的表达解释了为什么接受这些治疗的患者对机会性感染如此独特地脆弱。因为B细胞发生过程在如此早期的阶段中断，身体无法对新病原体产生新的体液反应。
个体化治疗选择
临床医生现在必须考虑患者的基线免疫状态和感染史，以便在BCMA和GPRC5D靶点之间做出选择。对于有反复肺炎史或现有严重低丙种球蛋白血症的患者，GPRC5D靶向方法可能通过保留早期B细胞区室提供更安全的治疗窗口。相反，BCMA的广泛耗竭可以在其他情况下加以利用，例如自身免疫性疾病，其中消除自反应B细胞前体是一个治疗目标。
感染风险管理
这项研究强调了对抗BCMA bsAbs治疗患者进行积极支持护理的必要性。这包括常规静脉注射免疫球蛋白（IVIG）替代、严格的抗菌预防（例如针对PJP和HSV/VZV）以及对不典型感染的高度怀疑。由于B细胞“工厂”实际上已经关闭，这些患者在治疗期间的功能类似于患有严重联合免疫缺陷的患者。
结论
总之，这项研究为现代骨髓瘤治疗的感染特征提供了明确的机制见解。通过证明抗BCMA bsAbs从小型前B细胞阶段开始针对B细胞谱系，而抗GPRC5D bsAbs仅选择性针对浆细胞，该研究阐明了前者为何携带显著更高的感染发病率负担。这些结果支持在多发性骨髓瘤中采用更加个体化的免疫治疗策略，在这些药物的前所未有的疗效与维持基本免疫功能的需求之间取得平衡。
参考文献
1. Jelinek T, Zihala D, Zabaleta A, et al. Selective B-cell subset depletion underlies increased infection risk in patients with MM treated with anti-BCMA vs anti-GPRC5D bsAbs. Blood. 2026;147(10):1070-1082. PMID: 41405507.
2. Moreau P, Garfall AL, van de Donk NWCJ, et al. Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2022;387(6):495-505.
3. Chari A, Minnema MC, Berdeja JG, et al. Talquetamab, a T-Cell-Redirecting GPRC5D Bispecific Antibody, in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2022;387(24):2232-2244.