引言：里特尔转化中的未满足需求
里特尔转化（RT）是现代血液学中最严峻的挑战之一。定义为慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）突然进展为侵袭性淋巴瘤——最常见的是弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）——RT 与极差的预后相关。历史上，RT 患者的中位生存期仅为 6 至 12 个月。这一预后在之前接受过共价 BTK 抑制剂治疗或携带 TP53 异常或 del(17p) 等高危遗传特征的患者中进一步恶化。
标准的化疗免疫治疗方案（如 R-CHOP）通常无法为这一人群提供持久的反应。因此，临床上迫切需要能够绕过传统耐药机制的新治疗策略。EPCORE CLL-1 试验旨在通过研究 epcoritamab（一种首创的皮下注射 CD3×CD20 双特异性抗体）作为 RT 患者的单药治疗来解决这一问题。
研究设计和患者群体
EPCORE CLL-1 试验（NCT04623541）是一项在国际上 24 个中心进行的多中心、开放标签、1b/2 期研究。该试验设计了几组扩展队列，以评估 epcoritamab 作为单药治疗和其他联合治疗的效果。本报告重点介绍了第 2A 组，该组评估了 epcoritamab 单药治疗。
患者资格和基线特征
符合条件的参与者为成年患者，经组织学确诊为 RT（DLBCL 亚型），且 ECOG 表现状态为 0–2。值得注意的是，该试验允许之前接受过最多两次 RT 定向治疗的患者参与。
共有 42 名患者在 2021 年 10 月至 2025 年 3 月期间入组。中位年龄为 69 岁。基线特征反映了高风险人群：从 CLL 诊断到 RT 的中位时间为 7.6 年，50% 的患者将 epcoritamab 用作 RT 的一线治疗。此外，48% 的患者（20 名中的 42 名）在基线时存在 TP53 异常和/或 del(17p)，这是一个对常规治疗通常反应较差的亚组。
治疗方案
epcoritamab 采用皮下注射的方式，使用逐步加量给药方案以减轻细胞因子释放综合征（CRS）的风险。在逐步加量阶段后，患者在第 1-3 周期每周接受 48 mg 的全剂量，在第 4-9 周期每两周一次，在此之后每四周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
主要发现：疗效和临床反应
研究的主要终点是由研究者根据 Lugano 2014 标准评估的总体缓解率（ORR）。研究旨在检验 30% ORR 的零假设与 50% ORR 的备择假设。
总体缓解率
在中位随访 22.9 个月时，42 名患者中有 20 名达到缓解，ORR 为 47.6%（95% CI 32.0–63.6）。尽管这一结果稍低于预设的 50% 备择假设，但仍代表了这一难治性人群相对于历史基准的重大临床改善。
按亚组的反应
预定亚组分析的数据提供了对药物活性的更深入见解：
1. 一线 RT 治疗：在接受 epcoritamab 作为 RT 首次治疗的患者中，ORR 为 57.1%（21 名中的 12 名患者）。
2. 二线或以上：对于之前已失败 RT 定向治疗的患者，ORR 为 38.1%（21 名中的 8 名患者）。
3. 高危遗传特征：在携带 TP53 异常和/或 del(17p) 的患者亚组中，ORR 仍然保持强劲，为 40%（20 名中的 8 名患者）。
这些发现表明，即使在基因组不稳定性常常使化疗无效的情况下，epcoritamab 仍能保持活性。
安全性和耐受性概况
EPCORE CLL-1 试验中 epcoritamab 的安全性与先前在其他 B 细胞恶性肿瘤中双特异性抗体的报告一致。
不良事件
最常见的 3-4 级不良事件为血液学事件，包括中性粒细胞减少（45%）、贫血（38%）和血小板减少（38%）。21% 的患者报告了感染，其中肺炎发生率为 10%，COVID-19 发生率为 5%。研究期间发生了 3 例死亡不良事件（败血症、脑血管意外和因疾病进展导致的一般健康状况恶化），但研究者均未将其归因于研究治疗。
免疫相关毒性
86% 的患者发生了细胞因子释放综合征（CRS）。然而，大多数事件为低级别；仅 7% 的患者出现 3 级 CRS，未报告 4 或 5 级事件。CRS 发生的中位时间与逐步加量给药方案一致，允许可预测的管理。
免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生在 12% 的患者中（42 名中的 5 名），均为 1 或 2 级。临床肿瘤溶解综合征（TLS）罕见，仅发生在 5% 的队列中（1-2 级）。
专家评论：解读数据
尽管主要终点未严格达到 50% 的备择假设，但临床界对这些结果持谨慎乐观态度。在治疗选择有限且预后普遍不佳的里特尔转化背景下，单药治疗的 ORR 接近 48% 是一个显著的成就。
生物学合理性
epcoritamab 在 RT 中的疗效基于其能够动员宿主 T 细胞直接靶向 CD20 阳性的恶性细胞。由于这一机制独立于 DNA 损伤应答通路（这些通路在 RT 中常因 TP53 丢失而突变），它提供了绕过化疗耐药的途径。皮下给药也提供了物流优势，并可能比静脉双特异性抗体具有更可控的细胞因子释放谱。
研究局限性
该研究的主要局限性是其单臂设计和相对较小的样本量（n=42），这在罕见且侵袭性疾病如 RT 中较为常见。此外，研究者评估的 ORR 可能与中央独立审查略有不同，但临床信号仍然明确。
结论和未来方向
EPCORE CLL-1 试验表明，epcoritamab 单药治疗在里特尔转化患者中，包括那些具有高危遗传特征和既往治疗史的患者中，提供了具有临床意义的抗肿瘤活性。可预测的 CRS 和 ICANS 支持其在这一侵袭性疾病治疗中的潜在作用。
未来的研究已经在探索将 epcoritamab 与其他药物（如来那度胺 [Group 2B] 或 R-CHOP [Group 2C]）联合使用是否可以进一步提高反应率和持续时间。目前，epcoritamab 作为对抗血液学中最难治疗的条件之一的有希望的补充疗法。
资金和试验注册
该试验由 Genmab A/S 和 AbbVie 资助。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04623541。
参考文献
1. Kater AP, Janssens A, Eradat H, et al. Epcoritamab 单药治疗里特尔转化（EPCORE CLL-1）：来自单臂、多中心、开放标签、1b/2 期试验的结果。Lancet Haematol. 2026;13(1):e8-e21.
2. Lugano 2014 淋巴瘤反应评估标准。Journal of Clinical Oncology.
3. Rossi D, et al. 里特尔转化的遗传学。Blood. 2018.