2型糖尿病使用SGLT2抑制剂的酮症酸中毒风险：来自斯堪的纳维亚队列研究的启示

研究亮点

这项来自斯堪的纳维亚地区、纳入超过280,000例接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors, SGLT2i）治疗的2型糖尿病患者的大型研究显示，酮症酸中毒风险在整个治疗期间均存在，并且与血糖控制不佳、营养不良、低BMI、既往酮症酸中毒以及近期低血糖密切相关。感染和急性应激事件可显著诱发酮症酸中毒。临床上应保持警惕，并加强患者教育，指导其在急性疾病期间临时停用SGLT2抑制剂。

研究背景

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）广泛影响全球人群，并带来沉重的心血管与代谢并发症负担。在治疗进展中，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2 inhibitors, SGLT2i）已成为兼具降糖和降低心代谢风险的重要药物。然而，临床试验和药物警戒数据提示，SGLT2i的使用与糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis, DKA）风险升高相关。DKA是一种可能危及生命的代谢并发症，通常与1型糖尿病相关，但在T2DM患者中也越来越受到关注。

随机试验可提供受控的安全性数据，但关于常规临床实践中DKA发生率、危险因素、诱发事件及临床结局的真实世界证据仍然有限，尤其是在未经过筛选的T2DM人群中。理解这些问题对于进行风险分层、优化治疗策略以及指导监测和患者宣教至关重要。

研究设计

本研究采用全国性队列研究与嵌套病例对照研究相结合的设计，利用瑞典、丹麦和挪威的综合健康登记数据库，覆盖2013年至2022年期间。队列共纳入282,282例18岁及以上T2DM患者的322,597个SGLT2i治疗疗程。

主要结局为SGLT2i治疗疗程中发生酮症酸中毒事件。嵌套病例对照分析按年龄、性别、地理来源、治疗启动时间及日历时间等多因素将酮症酸中毒病例与对照匹配，从而稳健评估危险因素及诱发条件。

研究还评估了酮症酸中毒后的长期用药变化，以了解临床管理模式。

主要发现

中位随访1.3年期间，共发生1,452例酮症酸中毒事件，发病率为每1,000人年2.43例。

发生率与时间模式：酮症酸中毒风险在SGLT2i启动后早期最高，但在整个治疗期间始终保持升高，提示需要持续监测，而非仅限于短期观察。

最强危险因素（校正后比值比[odds ratio, OR]）：

• HbA1c水平高（≥83 mmol/mol vs ≤52 mmol/mol）：OR 15.37（95% CI 11.50–20.53）
• 营养不良：OR 10.54（7.32–15.18）
• 既往酮症酸中毒：OR 10.40（7.09–15.24）
• 低BMI（<20 vs 20–<25 kg/m²）：OR 9.98（5.68–17.53）
• 近期低血糖：OR 5.22（2.60–10.49）

诱发及伴随事件：感染是最常见的诱因，见于31.8%的酮症酸中毒病例，而对照组为6.1%，与OR 7.60（6.62–8.71）相关。其他与酮症酸中毒显著相关的急性应激因素包括酒精中毒、急性肾脏事件、急腹症、卒中和重大手术。

研究推测，某些与较轻微短暂状态相关的关联可能因对照组事件登记不足而被高估。

SGLT2i特异性：探索性分析提示，许多风险关联反映的是T2DM患者普遍存在的脆弱性因素，而非仅与SGLT2i使用特异相关。

酮症酸中毒后的管理：事件发生后1年，仍有25.1%的患者继续使用SGLT2i。胰岛素使用率则由事件发生时的31.9%显著升至1年后的73.0%，反映出降糖治疗的强化。

专家点评

这项大规模真实世界登记研究系统刻画了T2DM患者在SGLT2i治疗下的酮症酸中毒风险，为临床提供了超越随机试验人群的重要证据。其优势包括跨国家数据的全面整合以及对诱发因素的细致评估。

研究证实酮症酸中毒风险并不局限于治疗早期，这一结果挑战了传统临床认知，并强调应持续进行风险评估。识别出血糖控制不佳、营养不良和低BMI等高危特征，与在糖尿排泄增强治疗背景下易发生酮生成的代谢不稳定状态相一致。感染和重大急性生理应激与酮症酸中毒之间的强关联，凸显了教育患者在此类事件期间暂停SGLT2i的重要性。

本研究的局限性包括潜在残余混杂以及对照组事件报告不足，这可能影响关联估计。此外，由于研究为观察性设计，因果推断仍然有限。尽管如此，其结果与既往机制和临床知识高度一致，增强了研究结论的可信度。

当前临床指南应将这些证据纳入，建议定期重新评估酮症酸中毒风险，并在急性疾病或应激期间制定清晰的临时停药流程。

结论

这项覆盖整个斯堪的纳维亚地区的队列研究及嵌套病例对照研究提供了有力证据：接受SGLT2i治疗的T2DM患者，其酮症酸中毒风险具有异质性，并贯穿整个治疗过程。关键危险因素包括HbA1c升高、营养不良、既往酮症酸中毒、低BMI以及近期低血糖，而感染等急性疾病可显著诱发酮症酸中毒。

临床医生应实施持续的风险分层，并强调患者在并发疾病或代谢应激期间暂停使用SGLT2i，以降低酮症酸中毒风险。未来研究应进一步探索最佳监测策略以及针对高危亚组的个体化管理方案，以在维持SGLT2i治疗获益的同时提高临床安全性。

资金支持与临床试验注册

本研究由Region Stockholm、Swedish Society of Medicine和Karolinska Institutet资助。由于该研究使用的是观察性登记数据，因此无需进行临床试验注册。

参考文献

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