亮点
IFM2017-03试验研究了在新诊断的老年虚弱多发性骨髓瘤患者中，达雷妥尤单抗与来那度胺联合低剂量地塞米松（仅限前两个周期）的治疗方案与标准来那度胺-地塞米松方案相比的安全性和有效性。研究发现，限制地塞米松仅用于前两个周期，同时维持达雷妥尤单抗和来那度胺的使用，显著延长了无进展生存期（PFS），并显示出相似的安全性。这一方案为满足老年虚弱人群的独特需求提供了有希望的治疗选择。
研究背景
多发性骨髓瘤（MM）主要影响老年人，其中相当一部分患者表现出虚弱，特征是生理储备减少和对不良事件的易感性增加。新诊断的MM患者中的虚弱与较差的预后相关，原因是毒性增加、治疗中断和合并症增多。标准治疗方案通常包括地塞米松，这是一种有效的皮质类固醇，但已知会引起显著的副作用，如免疫抑制、高血糖、情绪波动和肌肉无力，这些副作用在老年虚弱患者中尤为有害。
达雷妥尤单抗是一种靶向CD38的单克隆抗体，与来那度胺（一种免疫调节药物）联合使用，在新诊断的MM中代表了一种有效的治疗策略。然而，在此研究之前，关于最佳剂量和组合，特别是老年虚弱患者中皮质类固醇暴露的问题尚不清楚。IFM2017-03试验旨在通过测试低剂量地塞米松方案是否能在不损害安全性的情况下改善预后来解决这一问题。
研究设计
这项III期、开放标签、多中心、随机对照试验在法国骨髓瘤协作组网络内的61个中心进行。符合条件的患者年龄为65岁或以上，新诊断为多发性骨髓瘤，并且使用东部肿瘤协作组（ECOG）代理指标评估的虚弱评分为2分或更高。
参与者以2:1的比例随机分配到低剂量地塞米松组或对照组。低剂量地塞米松组接受达雷妥尤单抗（1800 mg皮下注射）加口服来那度胺（每日25 mg，每个28天周期的前21天）以及前两个周期每周20 mg的地塞米松。对照组接受口服来那度胺（每日25 mg，持续给药）加地塞米松（每周20 mg）全程治疗。随机化按国际分期系统（ISS）阶段、年龄和中心分层。
主要终点是无进展生存期（PFS），定义为从随机分组到疾病进展或死亡的时间。次要评估包括所有至少接受一剂研究药物的患者的安全性和耐受性。
主要发现
2019年10月至2021年7月期间，共筛选了335名患者，其中295名患者被纳入并随机分组（200名分配到低剂量地塞米松组；95名分配到对照组）。中位年龄为81岁（四分位数范围77-84岁），61%的患者年龄超过80岁，反映了真正老年虚弱的队列。性别分布均衡。
中位随访46.3个月后，低剂量地塞米松方案的中位PFS为53.4个月（95%置信区间，35.3至未达到），而对照组为22.5个月（95%置信区间，16.5-39.0）。这相当于风险比（HR）为0.51（95%置信区间，0.37-0.70；p < 0.0001），表明疾病进展或死亡的风险降低了49%。
关于安全性，两组中均观察到3-5级不良事件（AEs），低剂量地塞米松组中中性粒细胞减少症更常见（55% vs. 24%），可能反映了达雷妥尤单抗的免疫调节作用。感染率在两组之间相似（19% vs. 21%）。严重AEs发生在63%的地塞米松组和69%的对照组患者中。AE导致的死亡率分别为12%和13%，5级治疗相关事件的发生率同样低（2%）。
值得注意的是，地塞米松暴露量的减少并未增加严重感染风险或治疗相关死亡率。PFS的改善结合可管理的安全性表明，低剂量地塞米松方案在老年虚弱患者中具有更好的耐受性和有效性。
专家评论
该试验提供了令人信服的证据，重新考虑在新诊断的老年虚弱多发性骨髓瘤患者中持续使用皮质类固醇的传统做法。地塞米松的剂量依赖性毒性会加重虚弱并降低治疗依从性。通过将地塞米松限制在最初的两个周期内，IFM2017-03方案保留了来那度胺和达雷妥尤单抗的抗骨髓瘤协同作用，同时减轻了皮质类固醇相关的危害。
尽管实验组中性粒细胞减少症的发生率较高，但感染率并未显著上升，突显了有效的支持护理和感染监测策略。这些发现与越来越多的数据支持在某些MM治疗环境中减少或消除地塞米松的趋势一致。
局限性包括开放标签设计和在招募虚弱患者时潜在的选择偏倚，但该试验的实用方法增强了其临床相关性。结果可能改变临床实践，但需要在不同的人群和医疗保健环境中进一步确认其实际应用价值。
结论
IFM2017-03试验证实，达雷妥尤单抗加来那度胺联合低剂量地塞米松的治疗方案在新诊断的老年虚弱多发性骨髓瘤患者中显著改善了无进展生存期，与连续来那度胺-地塞米松方案相比。该方案减少了皮质类固醇的暴露，减少了毒性，且不损害疗效或增加死亡率，从而解决了这一脆弱人群的关键未满足需求。
临床医生应考虑将来那度胺加达雷妥尤单抗与有限地塞米松作为老年虚弱患者的前线治疗选择，根据疗效和耐受性的平衡进行个体化治疗。需要进一步的研究来评估长期预后、生活质量以及与新兴骨髓瘤治疗药物的整合。
资助和注册
本研究由强生公司资助。临床试验在ClinicalTrials.gov上注册，标识符为NCT03993912。
参考文献
Manier S, Lambert J, Hulin C, Macro M, Laribi K, Araujo C, Pica GM, Touzeau C, Godmer P, Slama B, Karlin L, Orsini Piocelle F, Dib M, Sanhes L, Morel P, El Yamani A, Tiab M, Tabrizi R, Richez V, Garderet L, Royer B, Bareau B, Mariette C, Fleck E, Robu D, Calmettes C, Rigaudeau S, Demarquette H, Frenzel L, Decaux O, Mohty M, Arnulf B, Bigot N, Perrot A, Corre J, Mary JY, Avet-Loiseau H, Moreau P, Leleu X, Facon T. 达雷妥尤单抗和来那度胺联合低剂量地塞米松在新诊断的老年虚弱多发性骨髓瘤患者中的安全性和有效性（IFM2017-03）：一项III期、开放标签、多中心、随机对照试验。Lancet Oncol. 2025年10月；26(10):1323-1333。doi: 10.1016/S1470-2045(25)00280-3。PMID: 41038184。