口服伊科特罗金拉在中重度斑块型银屑病患者中实现快速皮肤清除：来自ICONIC和ADVANCE计划的3期数据

亮点

伊科特罗金拉是一种每日一次的口服肽，选择性拮抗白细胞介素-23受体（IL-23R），在成人和青少年中重度斑块型银屑病患者中实现了快速且具有临床意义的皮肤清除。多项3期试验（ICONIC和ICONIC-ADVANCE）的主要终点均达到，IGA 0/1 率约为65-70%，PASI 90 率为50-57% 在第16周。16-24周的短期安全性与安慰剂相当，并且在联合分析中优于口服TYK2抑制剂，但需要更长时间的随访以定义完整的效益-风险概况。

背景和未满足的需求

斑块型银屑病是一种慢性、免疫介导的炎症性皮肤病，显著降低生活质量，并伴有系统性疾病并发症，包括银屑病关节炎、代谢性疾病和心理健康负担。过去十年中，针对IL-23（p19）、IL-17和TNF的生物制剂已改变治疗结局，使高比例的皮肤清除成为可能。然而，最有效的药物仍以注射剂为主，因此对有效、口服给药且安全性良好的疗法仍有持续需求。伊科特罗金拉代表了一种新方法：一种小分子口服肽，设计为选择性结合IL-23受体，从而阻断上游的IL-23信号传导，影响银屑病发病机制中的Th17效应细胞。

研究设计和人群

ICONIC-LEAD（NEJM报告）

关键的随机、双盲、安慰剂对照3期试验招募了中重度斑块型银屑病的成人和青少年（≥12岁），定义为体表面积受累≥10%，基线PASI≥12，研究者全球评估（IGA）≥3。参与者按2:1随机分配至每日一次口服伊科特罗金拉200 mg至第24周或安慰剂至第16周，随后转为伊科特罗金拉。共同主要终点是第16周时达到IGA 0/1（完全清除或几乎完全清除，且至少改善2级）和PASI 90（≥90% 减少）的比例。

ICONIC-ADVANCE 1 和 2（Lancet报告）

两项全球3期试验（ADVANCE 1 和 2）随机分配有至少26周银屑病史的成人至每日一次口服伊科特罗金拉200 mg、安慰剂或每日一次口服德克瓦西替尼6 mg（一种口服TYK2抑制剂）。随机化方案分别为2:1:2（ADVANCE 1）和4:1:4（ADVANCE 2）。安慰剂和德克瓦西替尼组在预定周数（16周或24周）后转为伊科特罗金拉。共同主要终点与ICONIC-LEAD相同：IGA 0/1（至少改善2级）和PASI 90 在第16周。试验招募了广泛的跨国人群，涉及多个站点，采用双盲和活性对照设计。

关键疗效发现

ICONIC-LEAD（NEJM）

在684名随机参与者中（456名伊科特罗金拉，228名安慰剂），伊科特罗金拉在第16周时显著提高了皮肤清除率：

– IGA 0/1：伊科特罗金拉组65% vs. 安慰剂组8%（P<0.001）。
– PASI 90：50% vs. 4%（P<0.001）。
– 完全清除（IGA 0）：33% vs. 1%。
– PASI 100（完全清除）：27% vs. <1%。

这些效应大小表明，在混合成人和青少年队列中，16周内具有显著的临床疗效。

ICONIC-ADVANCE 1 和 2（Lancet）

两项ADVANCE试验在第16周时均达到了共同主要终点。代表性结果如下：

– ADVANCE 1：IGA 0/1 在311名伊科特罗金拉组中占68% vs. 156名安慰剂组中占11%；PASI 90 在311名伊科特罗金拉组中占55% vs. 156名安慰剂组中占4%（两者P<0.0001）。
– ADVANCE 2：IGA 0/1 在322名伊科特罗金拉组中占70% vs. 82名安慰剂组中占9%；PASI 90 在322名伊科特罗金拉组中占57% vs. 82名安慰剂组中占1%（两者P<0.0001）。

在两项ADVANCE研究中，伊科特罗金拉表现出一致且可重复的疗效，IGA 0/1 率约为三分之二的治疗患者，PASI 90 接近55-57% 在第16周。

比较背景

尽管这些论文中未报告与已建立的抗IL-23 p19单克隆抗体的直接头对头疗效比较，但伊科特罗金拉的响应幅度接近现代生物制剂在相似时间点的水平。ICONIC-ADVANCE计划还包括德克瓦西替尼作为活性口服对照；截至第24周的安全数据显示，德克瓦西替尼的不良事件负担略高于伊科特罗金拉（65% vs. 57% 至第24周），但与德克瓦西替尼的疗效比较未在提供的摘要中详细说明，应在完整比较分析可用时进行解释。

安全性和耐受性

在各试验中，截至第16周的不良事件总体发生率与伊科特罗金拉和安慰剂相似。在ICONIC-LEAD中，每组中49%的参与者报告了至少一次不良事件至第16周。最常见的不良事件是鼻咽炎和上呼吸道感染。调整后的暴露发生率在第24周保持一致。

在联合ADVANCE分析中，截至第16周，伊科特罗金拉组中有48%的受试者和安慰剂组中有57%的受试者发生了不良事件；最常见的不良事件是鼻咽炎和上呼吸道感染。截至第24周，伊科特罗金拉组（57%）的不良事件记录少于德克瓦西替尼组（65%）。

在这些短期分析中未报告意外的安全信号；然而，任何调节IL-23信号传导的疗法的关键安全考虑因素包括感染风险（尤其是机会性感染）、肿瘤监测的潜在影响和免疫原性。纵向数据（数月至数年）和上市后监测对于表征罕见但严重的事件、对共病条件的影响以及反应的可持续性是必要的。

专家评论和解读

ICONIC计划表明，口服IL-23受体靶向阻断可在大型、多样化的银屑病人群中（包括青少年）实现具有临床意义且快速的皮肤清除。这些计划的优势包括随机、双盲设计；大样本量；跨试验使用一致的共同主要终点；以及在ADVANCE研究中包含活性口服对照。

从机制上讲，IL-23 是Th17通路中的中心细胞因子，是银屑病的验证治疗靶点。与针对IL-23 p19亚单位的单克隆抗体不同，伊科特罗金拉结合IL-23受体，这是同一通路中的不同节点。口服肽形式可以提高患者的便利性和接受度，特别是对于对注射剂反感的个体。

关键的解释注意事项包括长期慢性疾病管理的相对短期主要终点（第16周）、限制长期安慰剂比较的安慰剂交叉设计，以及摘要中关于与活性对照德克瓦西替尼的疗效披露有限。此外，超过24周的安全评估对于评估包括严重感染、恶性肿瘤、实验室异常和罕见免疫并发症在内的风险是必要的。

临床和研究意义

对于临床医生而言，伊科特罗金拉可能很快会提供一种口服选项，其疗效接近现代生物制剂，适用于许多中重度斑块型银屑病患者。其相对于已建立的注射剂的地位将取决于长期疗效的持久性、安全性、患者偏好、成本和可及性以及比较有效性试验。重要未回答的问题包括：

– 超过6-12个月的PASI 90/PASI 100反应的持久性。
– 长期安全性，包括严重感染、恶性肿瘤和心血管事件。
– 特定亚群的表现（例如，患有银屑病关节炎、肥胖、既往生物制剂失败、潜伏结核病的患者）。
– 与注射IL-23 p19抑制剂和口服TYK2抑制剂的比较有效性和成本效益。

进一步的3期扩展数据和真实世界证据对于回答这些问题至关重要。

当前证据的局限性

报告的数据对于16周的主要终点是稳健的，但主要局限在于慢性疾病结局的短期随访和某些亚组分析和与活性口服治疗比较的有限公开细节。试验人群通常排除有重大共病或近期严重感染的患者，这可能会限制普遍性。最后，虽然截至24周的联合安全性比较令人放心，但长期监测对于评估罕见不良事件是必要的。

结论

伊科特罗金拉是一种创新的口服IL-23受体拮抗剂，在中重度斑块型银屑病的成人和青少年患者中3期试验中实现了快速且显著的皮肤清除。在大型多国试验中，共同主要终点始终达到，短期安全性与安慰剂大致相当，并且在与口服TYK2抑制剂的联合比较中更有利。这些数据支持伊科特罗金拉作为一种有前景的口服治疗选择；然而，临床医生应等待更长期的疗效和安全性数据、头对头比较分析和真实世界经验，以全面定义其在治疗算法中的位置。

资金来源和ClinicalTrials.gov

ICONIC和ICONIC-ADVANCE计划由强生公司资助。临床试验注册包括NCT06095115（ICONIC-LEAD）、NCT06143878（ICONIC-ADVANCE 1）和NCT06220604（ICONIC-ADVANCE 2）。

参考文献

Bissonnette R, Soung J, Hebert AA, et al. 口服伊科特罗金拉用于成人和青少年斑块型银屑病. N Engl J Med. 2025 Nov 6;393(18):1784-1795. doi: 10.1056/NEJMoa2504187. PMID: 41191940.

Gold LS, Armstrong AW, Bissonnette R, et al. 每日一次口服伊科特罗金拉对比安慰剂和每日一次口服德克瓦西替尼用于中重度斑块型银屑病患者（ICONIC-ADVANCE 1 & 2）：两项3期、随机、安慰剂对照和活性对照试验. Lancet. 2025 Sep 27;406(10510):1363-1374. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01576-4. PMID: 40976249.