人源单克隆抗体MAM01用于疟疾预防：1期试验洞见及抗疟单克隆抗体开发背景

亮点

• MAM01是一种针对恶性疟原虫子孢子蛋白保守的NANP重复区的人源单克隆抗体，在疟疾初发成人中展示了安全性及疟疾预防的概念验证。
• 1期适应性剂量递增试验未发现与治疗相关的严重不良事件，并确定了保护性的血清浓度阈值（>88 µg/mL）。
• MAM01的效力与相关单克隆抗体如CIS43LS和L9LS的新兴证据一致，这些抗体为简化疟疾预防提供了潜在途径。
• 未来的可行性取决于优化剂量方案、降低生产成本以及针对高风险人群。

背景

疟疾仍然是全球主要的健康挑战，尤其是在撒哈拉以南非洲地区，恶性疟原虫是导致儿童死亡的主要原因。传统的控制方法包括媒介控制和化学预防已经取得了一些进展，但最近的控制努力已趋于停滞。唯一获得世卫组织批准的疟疾疫苗RTS,S/AS01提供的保护效果适中，但疫苗效力减弱且需要多次接种。这凸显了对新型预防策略的迫切需求。

针对恶性疟原虫子孢子蛋白（CSP）的单克隆抗体（mAbs）作为一种有前景的干预措施已崭露头角。CSP是子孢子表面的主要抗原，含有丰富的NANP基序，对子孢子感染性至关重要。使用强效的mAbs靶向这一区域有望提供持久且简化的疟疾预防，所需剂量少于疫苗，且具有快速保护作用。

关键内容

MAM01的开发与临床评估

Lyke等人（2025年）报告了MAM01在美国马里兰大学疫苗开发和全球健康中心进行的首次人体1期剂量递增双盲安慰剂对照试验（NCT05891236）。这种单克隆抗体优先靶向CSP内的保守NANP重复基序。

该研究招募了38名年龄在18至50岁之间、无疟疾暴露史或疫苗接种史的健康成年人。参与者被依次分配到五个剂量组之一：1.5、5、10或40 mg/kg静脉注射，或5 mg/kg皮下注射，并设有一个安慰剂对照组。剂量递增间隔为两周，并进行了严格的随机化和盲法程序。

给药后18至26周，参与者通过五只感染了恶性疟原虫NF54株的蚊子叮咬接受了受控人类疟疾感染（CHMI）。寄生虫血症的超敏感PCR监测持续到暴露后第27天。在检测到寄生虫血症或在第27天未检测到时进行治疗。

安全性和耐受性

MAM01在所有剂量组中均表现出良好的耐受性。在一或两次给药后未报告与治疗相关的严重不良事件。这一有利的安全性特征与早期靶向CSP的mAb研究（如CIS43LS和L9LS）一致，这些研究也显示了极佳的耐受性。

保护效力和药代动力学

在22名接受MAM01并进行CHMI的参与者中，18人出现了寄生虫血症，而接受40 mg/kg静脉注射的三名参与者均未出现寄生虫血症，表明最高测试剂量下的完全保护。

药代动力学分析确定了约88 μg/mL的MAM01血清浓度阈值，超过此阈值的参与者受到保护，不受寄生虫血症影响。这一药效学相关指标为未来试验中的剂量优化提供了目标。

MAM01在疟疾单克隆抗体领域的定位

其他单克隆抗体的平行临床研究，尤其是CIS43LS和L9LS，报告了类似的保护效力：

– CIS43LS，靶向NANP重复基序，在1期试验中提供了88%的寄生虫血症保护，并在马里成人的2期试验中展示了75-88%的6个月效力，半衰期约为56天（Lyke等人，2021年；Cohen等人，2022年）。

– L9LS，新一代mAb，在马里儿童中皮下给药时显示出66-70%的恶性疟原虫感染保护力，且安全性良好（Shi等人，2024年）。

– TB31F，靶向另一种参与传播的抗原，在早期试验中展示了强大的阻断传播活性，扩展了mAb在疟疾控制中的潜在用途（de Jong等人，2022年）。

这些发现共同验证了靶向CSP的单克隆抗体作为预防疟疾感染的安全有效策略，优势包括长半衰期、皮下给药潜力以及在相对低剂量下的效力。

专家评论

MAM01的试验确认了单克隆抗体靶向保守CSP表位可以在疟疾初发成人中提供高水平的保护。双盲、安慰剂对照、适应性设计加强了安全性和效力数据的有效性。

机制上，靶向NANP重复区阻碍了子孢子侵入肝细胞，这是疟疾感染的关键初始阶段，从而防止血阶段寄生虫血症和临床疾病。

然而，大规模部署仍面临挑战，包括扩大生产规模以降低成本、建立最佳剂量方案以平衡效力和经济性，以及在不同人群中进行验证，特别是流行地区的幼儿和半免疫个体。

值得注意的是，确定的保护性血清水平（约88 μg/mL）超过了相关抗体如L9LS（约9 μg/mL）报告的较低阈值，这可能反映了抗体亲和力、效力或检测方法的差异。直接比较和标准化是有必要的。

此外，受控人类疟疾感染模型虽然对早期概念验证至关重要，但可能无法完全反映现场效力或长期保护，需要在流行地区进行2期和3期试验。

结论

单克隆抗体MAM01为疟疾初发成人中控制疟疾感染的安全性和保护效力提供了有希望的早期证据。与其他正在发展的单克隆抗体如CIS43LS和L9LS一起，MAM01为改变疟疾预防策略增添了新的武器。

未来的工作应集中在剂量优化、成本效益分析以及在流行地区高风险人群中的评估，以实现单克隆抗体在疟疾控制和消除工作中的临床和公共卫生潜力。

参考文献

• Lyke KE 等. 人源单克隆抗体MAM01在美国成人中预防疟疾的保护作用：首次人体1期剂量递增双盲安慰剂对照适应性试验。Lancet Infect Dis. 2025 年 9 月 23 日:S1473-3099(25)00481-5. PMID: 41005346.
• Cohen J 等. 单克隆抗体在马里预防疟疾的安全性和有效性。N Engl J Med. 2022 年 11 月 17 日;387(20):1833-1842. PMID: 36317783.
• Shi Y 等. 皮下给药单克隆抗体预防疟疾。N Engl J Med. 2024 年 5 月 2 日;390(17):1549-1559. PMID: 38669354.
• Lyke KE 等. 低剂量静脉注射和皮下单克隆抗体CIS43LS预防疟疾（VRC 612 第C部分）：1期适应性试验。Lancet Infect Dis. 2023 年 5 月;23(5):578-588. PMID: 36708738.
• de Jong NW 等. 单克隆抗体TB31F的安全性、耐受性和恶性疟原虫传播减少活性：1期试验。Lancet Infect Dis. 2022 年 11 月;22(11):1596-1605. PMID: 35963275.
• Lyke KE 等. 单克隆抗体预防疟疾。N Engl J Med. 2021 年 8 月 26 日;385(9):803-814. PMID: 34379916.