淋巴细胞清除和TIL输注后低剂量IL-2与高剂量IL-2在转移性黑色素瘤中的免疫和临床结果相当

亮点

– 在一小群转移性黑色素瘤患者（n=14可评估）中，淋巴细胞清除和TIL输注后低剂量皮下IL-2联合帕博利珠单抗治疗产生的临床结果与高剂量静脉IL-2相当。

– 两组的总体缓解率均较低；低剂量组有一例持续的部分缓解（>76个月）。

– IL-2剂量并未显著改变循环T细胞频率、表型或增殖；从TIL输注后21天开始给予抗PD-1（帕博利珠单抗）并未增强外周T细胞增殖。

– 低剂量IL-2与较低的3级发热性中性粒细胞减少症发生率和较短的住院时间相关，提示潜在的安全性和资源优势。

背景

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的过继转移是转移性黑色素瘤的一种既定免疫疗法，部分患者有持久的反应。历史上，TIL疗法通常与淋巴细胞清除和高剂量白细胞介素-2（IL-2）联合使用，以支持输注T细胞的存活和扩增，但高剂量IL-2会引起显著的毒性和需要住院密切监测。最佳的TIL后细胞因子方案以及如何整合检查点阻断剂（如抗PD-1抗体）仍然是未解决的问题。Hasanov等人的研究探讨了较低强度的IL-2是否可以在结合帕博利珠单抗的情况下保留免疫和临床益处，同时减少毒性。

研究设计

本研究招募了接受环磷酰胺和氟达拉滨淋巴细胞清除后输注未工程化TIL的转移性黑色素瘤患者。两个平行臂比较了两种IL-2给药策略：

• 臂1（高剂量IL-2，HD）：每8小时静脉注射IL-2 720,000 IU/kg，最多15次。
• 臂2（低剂量IL-2，LD）：每天皮下注射IL-2 2百万IU，连续14天。

所有患者在TIL输注后21天开始接受帕博利珠单抗200 mg静脉注射，此后每3周一次，最长2年。主要终点是根据RECIST 1.1的总体缓解率（ORR）。通过纵向外周血采样进行流式细胞术和细胞因子分析，以评估免疫相关性。

关键发现

临床结果

该研究报告了小而平衡的队列（每组n=7），最佳反应如下：

• 臂1（高剂量IL-2）：1例部分缓解（PR）持续10个月，2例病情稳定（SD），3例进展性疾病（PD），1例无法评估（NE）。
• 臂2（低剂量IL-2）：1例持续的部分缓解（>76个月且仍在持续），1例病情稳定，5例进展性疾病。

由于样本量较小，未正式报告ORR的统计学比较。低剂量组中的一例持久PR值得注意，但由于数量有限，必须谨慎解读。

安全性和资源使用

两组的毒性谱大致相似。然而，接受低剂量IL-2的患者3级发热性中性粒细胞减少症的发生率较低（57% vs. 高剂量组的71%），中位住院时间较短（16天 vs. 18天）。这些差异提示，皮下低剂量IL-2在患者安全、耐受性和医疗资源利用方面可能具有潜在优势，尽管两种方案仍因淋巴细胞清除和TIL输注而存在显著的围手术期风险。

免疫相关性

外周血流式细胞术和细胞因子分析发现，IL-2给药组之间在循环T细胞亚群的频率、表型或增殖方面没有一致的差异。研究者还报告称，TIL输注后21天开始给予帕博利珠单抗并未产生可测量的外周T细胞增殖增加。未观察到总体TIL表型与临床反应之间的明确相关性；然而，达到部分缓解的患者接受了较大绝对数量的TIL，且CD8+/CD4+比率相对较高。

解释和专家评论

本研究探讨了一个临床上重要的问题：较低强度的IL-2是否可以支持TIL的植入和抗肿瘤活性，同时减少毒性和资源需求？主要发现——在TIL和延迟帕博利珠单抗联合使用时，高剂量和低剂量IL-2在外周免疫读数和临床反应方面没有显著差异——支持假设，即皮下低剂量IL-2可能是这种情况下住院高剂量IL-2的可接受替代方案。

优点

• 前瞻性收集的临床结果和纵向免疫监测允许直接比较IL-2策略，这些策略遵循统一的淋巴细胞清除和TIL输注方案。
• 低剂量组中长期持续的持久反应（>76个月）提供了原理证明，即在某些患者中无需高剂量IL-2即可实现持久缓解。

局限性

• 非常小的样本量（n=14名治疗患者）限制了统计功效和得出明确疗效结论的能力。
• 研究设计和报告未提供关于随机化或分层的清晰信息；潜在的选择偏倚不能排除。
• 外周血检测可能无法完全捕捉到肿瘤内T细胞的动力学、迁移和输注TIL的功能状态。
• 帕博利珠单抗的延迟开始（第21天）可能减少了输注TIL的协同扩增潜力；替代时机或同步方法值得研究。

生物学合理性和机制考虑

IL-2支持T细胞的存活和增殖，但在某些剂量下也会扩增调节性T细胞，并可能导致激活诱导的细胞死亡。历史上的高剂量静脉IL-2用于最大化转移T细胞的扩增，但代价是系统性毒性。皮下低剂量IL-2可能为转移T细胞提供足够的营养支持，而不引起过度的毒性，并且在与检查点阻断剂联合使用时可能优先支持效应记忆和耗竭群体。帕博利珠单抗后外周增殖无明显增加，这可能表明帕博利珠单抗的主要作用是肿瘤内的，或者所使用的时机和系统指标不适用于检测PD-1阻断对转移细胞的影响。

临床意义和未来方向

对于临床医生和试验设计者而言，这些数据为在TIL治疗后进一步研究较低强度的IL-2方案提供了依据，尤其是在资源限制或患者合并症使高剂量IL-2不可取的情况下。需要更大规模的随机试验来确定低剂量IL-2在疗效上的非劣效性，并量化其安全性和生活质量的益处。未来研究的关键问题包括：

• TIL输注与检查点阻断剂的最佳时机是什么，以最大化协同作用？
• 生物标志物（如TIL新抗原特异性、T细胞受体克隆性、肿瘤内持久性）能否预测哪些患者可以用低剂量IL-2取得良好效果？
• 应测试替代细胞因子（IL-7、IL-15或有利于CD8+效应细胞而非Treg的工程化IL-2变体），以提高效力并降低毒性吗？
• 这些发现是否在不同中心具有不同的TIL制造实践和患者人群中具有普遍性？

结论

这项小规模前瞻性研究表明，淋巴细胞清除和TIL输注后皮下低剂量IL-2联合延迟帕博利珠单抗治疗，与传统的高剂量静脉IL-2相比，产生了相似的外周免疫读数和广泛的临床结果，且某些毒性的轻微减少和较短的住院时间。结果支持在更大规模的对照试验中进一步评估较低强度的IL-2方案，重点关注与检查点阻断剂的顺序和稳健的肿瘤内免疫监测及预测生物标志物。

资金来源和clinicaltrials.gov

资金来源和临床试验注册标识符应直接从下面引用的已发表文章中查阅。这些数据的主要报告为：

参考文献

Hasanov M, Kiany S, Forget MA, Bassett R, Davies MA, Diab A, Gershenwald JE, Glitza IC, Lee JE, Lucci A, McQuade JL, Patel SP, Ross MI, Tawbi HA, Wargo JA, Wong MK, Bernatchez C, Hwu P, Haymaker C, Amaria RN. 淋巴细胞清除、肿瘤浸润淋巴细胞和高剂量与低剂量IL-2联合帕博利珠单抗在转移性黑色素瘤患者中的应用. Oncoimmunology. 2025年12月;14(1):2546402. doi: 10.1080/2162402X.2025.2546402. Epub 2025年8月15日. PMID: 40815607; PMCID: PMC12360205.

为了进一步了解TIL疗法和IL-2的历史，读者应查阅当前的指南文件和领域内的全面综述。

缩略图图片提示

现代肿瘤科输液室的近距离场景：一名中年患者平静地坐着接受静脉输液，背景中有医护人员正在平板电脑上查看影像，以及半透明的科学覆盖图，显示T细胞和插图化的黑色素瘤病变。风格：写实医学摄影，柔和的临床照明，淡蓝色和白色，高细节，编辑中心构图。