肝移植中的先天免疫炎症控制：HOPE 与 NMP 机器灌注的启示

研究亮点

• 低温含氧灌注（hypothermic oxygenated perfusion，HOPE）和常温机器灌注（normothermic machine perfusion，NMP）可降低肝移植后以中性粒细胞为主导的先天免疫激活。
• HOPE 和 NMP 均可下调移植物浸润髓系细胞上的促炎及黏附相关标志物，从而减轻早期缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IRI）。
• HOPE 具有更突出的作用，可加速外周自然杀伤（natural killer，NK）细胞和 T 细胞群的恢复至正常水平，并降低系统性中性粒细胞计数，且与肝损伤减轻相关。
• 机器灌注可在术后上调抑制性免疫检查点，促进免疫调节，或可进一步改善移植物结局。

研究背景

肝移植仍是终末期肝病的重要治疗手段，但由免疫介导机制触发的缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IRI）会削弱移植物功能并影响患者结局。IRI 涉及先天免疫细胞，尤其是中性粒细胞和髓系细胞的激活，进而引发炎症和组织损伤。传统静态低温保存（static cold storage，SCS）可在低温下保存供肝，但并不能完全预防 IRI。近年来，低温含氧灌注（HOPE）和常温机器灌注（NMP）等机器灌注技术逐渐应用，显示出改善保存质量和临床结局的潜力。然而，这些灌注策略对人体肝移植中肝脏局部免疫及全身免疫的具体影响，尚未得到充分阐明。

研究设计

本机制性亚研究基于随机对照 HOPE-NMP 试验（NCT04644744）开展。研究纳入 47 例脑死亡供者来源的扩展标准供肝受者。受试者随机接受采用常规静态低温保存（SCS）、终末缺血期低温含氧机器灌注（HOPE）或终末缺血期常温机器灌注（NMP）保存的供肝。研究在器官到达时以及 IRI 早期获取肝组织活检，以捕捉局部免疫变化。通过围手术期外周血样本评估全身免疫状态，采集时间点包括术前、再灌注期间，以及术后第 1、2、3 和 7 天。高级免疫学分析包括光谱流式细胞术、多重免疫荧光及空间分析、细胞因子谱分析、细胞生物能测定，以及质谱分析，以进行深入的细胞和分子表征。

主要发现

研究显示，机器灌注对肝移植物和受者具有多方面的重要免疫学影响：

• 中性粒细胞浸润：与 SCS 相比，HOPE 和 NMP 均显著减少了 IRI 早期肝组织内中性粒细胞浸润。该减少并未改变中性粒细胞在肝组织内的空间分布。
• 髓系细胞表型调节：机器灌注诱导移植物浸润髓系细胞发生表型改变，其特征为促炎介质和黏附分子下调。此类调节可能限制后续免疫细胞募集及炎症损伤。
• 外周淋巴细胞恢复：HOPE 组受者循环淋巴细胞亚群恢复至正常水平的速度更快，尤其是自然杀伤（NK）细胞和 T 淋巴细胞，并与肝损伤标志物下降相平行。相比之下，SCS 组和 NMP 组的淋巴细胞恢复较慢。
• 系统性中性粒细胞计数：HOPE 组的系统性中性粒细胞绝对计数和相对水平均较低，提示全身先天免疫激活减弱。
• 循环免疫细胞激活：机器灌注减弱了外周髓系细胞和先天淋巴样细胞的炎症性激活。此外，术后观察到抑制性免疫检查点分子上调，提示免疫调节及耐受促进方向的转变。

总体而言，这些发现提示，HOPE 和 NMP 可对肝移植相关 IRI 的先天免疫-炎症通路产生不同程度的调节，在减轻早期中性粒细胞驱动的组织损伤的同时，增强免疫调控机制。

专家点评

Lurje 等人的研究采用严谨的随机对照设计，并结合多维度免疫学谱系分析，为不同机器灌注策略如何影响人类肝移植免疫生物学提供了有价值的机制性见解。中性粒细胞浸润的早期减弱以及髓系细胞促炎标志物的下调，与机器灌注保存所观察到的临床结局改善高度一致。值得注意的是，HOPE 在促进移植后全身免疫稳态恢复方面似乎具有独特优势。

其局限性包括样本量相对较小，且研究聚焦于扩展标准供肝，这可能影响其对标准风险移植物的推广性。此外，本亚研究并未评估更长期的免疫及临床结局。尽管如此，该研究阐明了体外机器灌注保护作用背后重要的细胞和分子变化。

从机制上看，低温含氧条件可能更有利于维持线粒体功能，从而限制驱动先天免疫激活的危险信号；而常温条件可能更有助于维持代谢活性，但其免疫调节特征不同。这些细致的免疫效应值得进一步探索，以优化灌注方案及辅助免疫治疗。

结论

这项开创性的人体研究表明，低温含氧灌注和常温机器灌注策略可显著减轻肝移植后的先天免疫和炎症反应。两种方式均可降低中性粒细胞介导的肝损伤，并推动免疫调节通路转向；其中 HOPE 还可进一步加速全身淋巴细胞恢复。这些免疫学调节很可能有助于机器灌注保存所带来的移植物及临床结局改善。未来研究应聚焦于优化灌注技术，并整合靶向免疫治疗，以提高移植成功率和患者预后。

资助与 ClinicalTrials.gov

本机制性亚研究嵌入于 HOPE-NMP 随机对照试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04644744）中。来源文章未披露具体资助信息。

参考文献

Lurje I, Horn P, Guillot A, Uluk D, Schliephake F, Rohm L, Liefke-Biegel DK, Lehnert M, Remih K, Hokamp R, Werner W, Bruneau A, Pein J, Shevchenko Y, Zhang IW, Kumar P, Engelmann C, Peiseler M, Eden J, Dutkowski P, Meierhofer D, Gaisa N, Strnad P, Pratschke J, Hammerich L, Tacke F, Lurje G. Hypothermic oxygenated and normothermic machine perfusion mitigate innate systemic and hepatic inflammation after liver transplantation. Gut. 2026 Sep 29. PMID: 42810848. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42810848/