引言
尽管系统性治疗取得了进展，肝细胞癌 (HCC) 仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一。基于免疫疗法的治疗改变了治疗格局，但其独特的生存动态对传统的临床试验方法提出了挑战。特别是，传统生存分析中假设的比例风险 (PH) 经常被违反，导致研究组之间的非比例风险 (NPH)。这导致关键的 III 期试验的期中分析 (IA) 和最终分析 (FA) 出现差异。解决 NPH 对正确解释试验数据、准确评估疗效以及合理的监管和临床决策至关重要。
背景与疾病负担
肝细胞癌在全球癌症负担中占有重要地位，通常在晚期才被诊断出来，需要进行系统性治疗。过去十年，免疫检查点抑制剂和联合免疫疗法引入了持久的反应，但也带来了复杂的生存模式，这些模式无法通过经典的比例风险模型充分捕捉。随机对照试验 (RCT) 中广泛使用的标准对数秩检验和 Cox 比例风险回归假设在整个时间内的风险比 (HR) 保持一致。当这一假设被违反时，统计推断可能具有误导性，导致试验提前终止或疗效结论不准确。
研究设计与方法
这项关键综述分析了 2008 年至 2024 年间进行的 20 项关键的 III 期 HCC RCT，重点关注那些测试免疫疗法的试验。使用 Grambsch-Therneau 检验评估比例风险假设。对于表现出 NPH 的试验，识别出三种不同的风险模式：随时间减弱的治疗效果、延迟出现的临床益处以及交叉风险（治疗组和对照组在生存优势上交替）。
为了在存在 NPH 的情况下优化期中分析，提出了一种自适应时间策略：在估计的对照组中位生存时间的两倍或达到目标事件的 60% 时安排 IA。此外，应用了替代统计方法来稳健地评估治疗效果。这些方法包括 MaxCombo 检验（结合加权对数秩统计以检测各种非比例场景下的差异）、限制平均生存时间 (rRMST)（量化固定时间范围内的平均生存时间）以及分段风险比 (pHR) 模型（在定义的时间间隔内估计风险比）。
主要发现
在分析的 III 期试验中，非比例风险仅出现在四个免疫疗法试验中（20%），展示了新药带来的复杂性。
1. 减弱效应模式：IMbrave050 和 LEAP-012 试验显示早期生存曲线分离有利于实验组，但随着时间的推移逐渐缩小或趋同。在 IMbrave050 中，期中阳性信号（MaxCombo p=0.02，12 个月 rRMST 1.11，p<0.001）在最终分析中未得到确认（MaxCombo p=0.33，36 个月 rRMST 1.08，p=0.08）。分段 HR 表明早期有显著益处（12 个月前 HR 0.59），但在 12 个月后失去（HR 1.12）。
相比之下，LEAP-012 在期中和最终分析中均保持一致的阳性结果（12 和 24 个月 MaxCombo p<0.001），rRMST 改善了 20%-27%，突显了晚期生存益处。
2. 延迟效应模式：HIMALAYA 试验展示了生存曲线的延迟分离，12 个月时 rRMST 差异不显著（1.04，p=0.13），但在 36 个月时变为显著益处（1.15，p=0.004）。MaxCombo 检验支持这一模式，证实了长期生存获益。
3. 交叉风险模式：CheckMate 9DW 展示了交叉生存曲线，最初有利于对照组，但后来显示出免疫疗法的优势。rRMST 分析也反映了这一点，12 个月时接近无效应（0.95，p=0.07），但在 36 个月时显著获益（1.12，p=0.03）。
这些发现强调了在 NPH 情况下常规期中分析框架的不足，例如 IMbrave050 中的期中分析解读过早可能导致误导性结论。
专家评论
NPH 的存在，尤其是在生物效应可能晚出现或随时间减弱的免疫疗法试验中，需要重新思考统计方法和试验设计。MaxCombo 检验通过适应不同的风险模式提高了敏感性，而 rRMST 提供了与临床医生和患者相关的平均生存益处的直接度量。分段 HR 澄清了治疗效果的时间动态，指导个性化治疗策略。
然而，这些方法也需要仔细考虑预定义的分析时间窗口及其潜在的解释复杂性。监管机构和从业者需要达成共识指南，透明地将这些方法整合到试验评估和临床决策中。
结论
非比例风险对解释 III 期肝细胞癌试验的生存结果构成关键挑战，尤其是涉及免疫疗法的试验。期中和最终分析之间的差异可能会误导早期试验终止或错误估计收益，影响患者护理和药物批准。
实施量身定制的策略——延迟或事件驱动的期中分析、使用 MaxCombo 检验、rRMST 计算和分段风险建模——增强了试验结果的稳健性和可解释性。这些方法支持更准确的疗效评估和明智的监管和临床决策，最终改善 HCC 的治疗策略。
未来的研究应重点标准化这些方法并整合转化生物标志物以预测和适应 NPH，完善肿瘤学中的个性化医疗方法。
资助与临床试验注册
参考的研究包括由制药公司和政府资助的多中心跨国 III 期试验。具体试验注册信息可在个别试验中找到（例如，IMbrave050、LEAP-012、HIMALAYA、CheckMate 9DW 的 NCT 编号）。
参考文献
Mauro E, de Castro T, Zeitlhoefler M, Hackshaw A, Lee M, Meyer T, Singal AG, Llovet JM. 策略应对生存曲线间的非比例风险 – 肝细胞癌 III 期试验的教训。J Hepatol. 2025 Sep 22:S0168-8278(25)02492-4. doi: 10.1016/j.jhep.2025.08.042. Epub ahead of print. PMID: 40992574.
有关 NPH 和肿瘤学生存分析的其他参考资料可通过当前的肿瘤学和生物统计学文献探索。