泛PPAR激动剂Lanifibranor：改善2型糖尿病和MASLD患者胰岛素抵抗和肝脂肪变性的突破

亮点

– 在24周内，Lanifibranor可使2型糖尿病和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者的肝内甘油三酯含量减少约50%。
– 治疗显著改善了肝脏、肌肉和脂肪组织水平的胰岛素抵抗，增强了葡萄糖代谢。
– 包括糖化血红蛋白（HbA1c）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和脂联素在内的多种心血管代谢风险因素显示出显著改善。
– Lanifibranor的安全性良好，仅有轻微的不良反应和体重增加。

研究背景与疾病负担

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）在2型糖尿病（T2D）患者中越来越常见，由于其与胰岛素抵抗、肝脂肪变性、进展为脂肪性肝炎、纤维化以及心血管风险增加有关，带来了巨大的疾病负担。目前，尚无FDA批准的专门针对MASLD或相关代谢障碍的疗法。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是调节脂质和葡萄糖代谢的关键核受体。Lanifibranor是一种新型泛PPAR激动剂，具有解决MASLD多个病理生理方面问题的潜力。

研究设计

这是一项单中心、随机、安慰剂对照的II期试验，共纳入38名患有2型糖尿病和MASLD的患者。参与者以1:1的比例随机分配接受Lanifibranor 800 mg每日一次或安慰剂治疗24周。主要终点是通过质子磁共振波谱（1H-MRS）评估的肝内甘油三酯（IHTG）含量的变化。关键次要终点包括使用高血糖高胰岛素钳夹技术（评估胰岛素抵抗的金标准）评估肝脏、肌肉和脂肪组织的胰岛素敏感性。其他次要结果包括糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂谱和脂联素水平的变化。

主要发现

Lanifibranor治疗组的IHTG水平显著降低，与安慰剂组相比差异明显。在意向治疗分析集（FAS）中，Lanifibranor组IHTG含量下降44%，而安慰剂组下降12%，最小二乘均数差异为-31%（95% CI, -51至-12%；p <0.01）。在完成研究的患者中，这一降幅更为显著，分别为50%和16%（p <0.01）。在接受Lanifibranor治疗的患者中，实现临床意义终点的比例显著更高——FAS组中有65%的患者IHTG减少≥30%，而安慰剂组为22%；完成者中分别为79%和29%。此外，25%的Lanifibranor组患者实现了脂肪变性的缓解，而安慰剂组无一例（p <0.05）。

重要的是，Lanifibranor显著改善了多个组织的胰岛素抵抗。空腹内源性葡萄糖生成（主要来自肝脏）减少，表明肝脏胰岛素敏感性增强。胰岛素刺激的葡萄糖处置率（Rd），反映骨骼肌胰岛素敏感性，也显著改善。脂肪组织胰岛素敏感性恢复，表现为代谢参数变化和脂联素（一种增强胰岛素敏感性和抗炎反应的脂肪细胞衍生激素）增加了2.4倍（所有p <0.001）。

次要心血管代谢结果显示出有意义的改善：空腹葡萄糖、空腹胰岛素、稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、糖化血红蛋白（HbA1c）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）在Lanifibranor组均显著优于安慰剂组（p <0.001）。体重在Lanifibranor治疗组中增加了+2.7%，这一副作用需要进一步监测。

不良事件主要是轻微的，报告的有胃肠道症状和轻度血红蛋白减少，没有显著的临床后果。导致研究中断的药物相关治疗突发不良事件在两组之间平衡，支持了Lanifibranor在24周内的可接受安全性。

专家评论

Barb等人的研究为Lanifibranor在同时患有2型糖尿病和MASLD的患者中的机制和临床益处提供了关键见解。与之前主要关注肝脏结局的研究不同，本试验独特地使用高胰岛素钳夹技术评估了肝脏、肌肉和脂肪组织水平的胰岛素敏感性。这些代谢重要组织的全面改善支持了泛PPAR激活作为系统性治疗策略的概念。

观察到的脂联素升高证实了先前关于PPAR激活与增强脂肪细胞功能和全身胰岛素敏感化的研究结果。尽管体重适度增加值得注意，但可能反映了脂肪组织脂质储存能力的改善，而不是代谢恶化的迹象，但仍需要长期研究来充分阐明其临床相关性。

局限性包括样本量较小和单中心设计，可能影响普遍性。此外，24周的持续时间限制了对长期疗效和安全性的评估，特别是纤维化进展。正在进行的III期研究将对这些初步发现进行确认，并建立临床指南。

结论

Lanifibranor作为针对2型糖尿病和MASLD患者基本代谢紊乱的潜在治疗药物崭露头角。这项II期试验证明了其显著减少肝脂肪变性并提高肝脏、肌肉和脂肪组织胰岛素敏感性的能力，有效解决了MASLD的多方面病理生理问题。关键心血管代谢风险因素的改善进一步增强了其临床吸引力。

研究结果提供了强有力的初步证据，证明靶向内在代谢机制——胰岛素抵抗、脂毒性、高血糖——可以恢复MASLD患者的代谢健康。Lanifibranor因此提供了一种令人信服的治疗方法，既可以单独使用，也可以与生活方式干预（如减重）结合使用。仍需要大规模、长期研究来确认这些益处并阐明对纤维化和临床结果的影响。

参考文献

1. Barb D, Kalavalapalli S, Godinez Leiva E, Bril F, Huot-Marchand P, Dzen L, Rosenberg JT, Junien JL, Broqua P, Rocha AO, Lomonaco R, Abitbol JL, Cooreman MP, Cusi K. 泛PPAR激动剂Lanifibranor改善2型糖尿病和MASLD患者的胰岛素抵抗和肝脂肪变性。J Hepatol. 2025年6月；82(6):979-991. doi: 10.1016/j.jhep.2024.12.045 IF: 33.0 Q1 B1. Epub 2025年1月15日。PMID: 39824443 IF: 33.0 Q1 B1。
2. Ratziu V, 等. 靶向非酒精性脂肪性肝病的代谢通路：PPAR激动剂的作用。Hepatology. 2022；75(6):1529-1543。
3. Bril F, Cusi K. 2型糖尿病患者非酒精性脂肪性肝病的管理：行动呼吁。Diabetes Care. 2017年9月；40(9):1232-1242。