亮点
- 术后 ctDNA 检测可识别高复发风险的肌肉浸润性膀胱癌患者，并确定适合辅助免疫治疗的患者。
- III 期 IMvigor011 试验表明，与安慰剂相比，ctDNA 指导的辅助阿特朱单抗显著延长了无病生存期和总生存期。
- 持续 ctDNA 阴性的患者仅通过监测即可获得良好的预后，突显了 ctDNA 在治疗个体化和避免不必要的治疗中的作用。
- 不良事件是可控的，但 3-4 级毒性和罕见的致命事件强调了患者监测的重要性。
背景
肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）是一种临床侵袭性强的尿路上皮癌亚型，其特征为肌层侵犯，根治性膀胱切除术后系统性复发的可能性较高。尽管采用包括新辅助顺铂基化疗在内的多模式方法，术后两年内的复发率仍约为 50%，5 年总生存率徘徊在 50-60% 左右。
因此，迫切需要生物标志物来根据复发风险对患者进行分层，并指导辅助治疗干预，以改善预后而不过度治疗低风险个体。循环肿瘤 DNA（ctDNA），即血浆中可检测到的肿瘤来源的片段化 DNA，已作为分子残留病（MRD）的微创生物标志物出现。连续的 ctDNA 检测允许动态监测残留癌细胞，这些细胞无法通过常规成像检测到，从而可能实现早期干预。
免疫检查点抑制剂，特别是抗 PD-L1 抗体如阿特朱单抗，在晚期尿路上皮癌中显示出疗效。然而，术后辅助免疫治疗的结果参差不齐，可能是由于缺乏基于生物标志物的患者选择。整合 ctDNA 指导的方法可能识别出最有可能从辅助免疫调节中受益的 MRD 患者，优化治疗指数和长期生存。
关键内容
证据的时序发展
近年来，随着灵敏度和特异性的不断提高，ctDNA 检测作为膀胱癌 MRD 生物标志物的发展取得了进展。早期研究表明，术后 ctDNA 阳性与即将复发和不良预后相关。这些发现为前瞻性临床试验评估 ctDNA 指导的辅助治疗的临床效用奠定了基础。
IMvigor011 试验（NCT04660344）是一项具有里程碑意义的 III 期、双盲、随机对照试验，旨在测试阿特朱单抗是否能改善术后 ctDNA 阳性 MIBC 患者的预后。这项全球研究招募了 761 名手术后没有影像学证据显示疾病的患者，利用一年内连续的 ctDNA 检测。持续 ctDNA 阴性的患者仅接受监测，而 ctDNA 阳性的患者按 2:1 的比例随机分配接受每 4 周一次的阿特朱单抗或安慰剂治疗，最长持续一年。
随机对照试验细节和结果
在 250 名 ctDNA 阳性患者中随机分配（167 名接受阿特朱单抗，83 名接受安慰剂），阿特朱单抗组的中位无病生存期（DFS）显著延长至 9.9 个月，而安慰剂组为 4.8 个月，复发或死亡的风险比（HR）为 0.64（95% CI，0.47-0.87；P = 0.005）。这代表了延缓疾病复发的有意义的改善。
总生存期（OS）是主要的次要终点，按层次顺序评估以控制 I 类错误，结果显示阿特朱单抗组的中位 OS 为 32.8 个月，而安慰剂组为 21.1 个月（死亡风险比 0.59；95% CI，0.39-0.90；P = 0.01）。
值得注意的是，在 357 名持续 ctDNA 阴性且未接受辅助治疗的患者中，DFS 非常高——1 年时为 95%，2 年时为 88%——验证了 ctDNA 阴性作为强预后指标的作用，并强调了避免低风险患者不必要的免疫治疗暴露的潜力。
安全性和不良事件
阿特朱单抗组 28% 的患者发生 3 或 4 级不良事件，而安慰剂组为 22%（治疗相关分别为 7% 和 4%）。致命不良事件较少见，但在阿特朱单抗组更为常见（总体分别为 3% 和 2%；治疗相关分别为 2% 和 0%）。这些安全性结果与已知的 PD-L1 抑制剂的特征一致，但在辅助环境中使用时需要密切监测。
专家评论
IMvigor011 试验提供了令人信服的证据，支持利用 ctDNA 作为生物标志物来定制 MIBC 辅助免疫治疗的精准医学方法。通过识别分子残留病，临床医生可以识别出可能复发并从阿特朱单抗中获益的患者，这一策略解决了复发风险的异质性问题。
ctDNA 阳性队列中接受阿特朱单抗治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者之间的 DFS 和 OS 显著差异，证明了这一方法的有效性，克服了先前辅助免疫治疗试验中非选择性给药的局限性。此外，ctDNA 阴性患者的出色结果突显了 ctDNA 清除的预后能力，可能减少过度治疗。
从机制角度来看，ctDNA 可能反映了最小的肿瘤负荷，使得免疫检查点阻断能够在放射学可检测疾病出现之前消灭残留的恶性克隆。这种早期预防性免疫治疗可能会改变 MIBC 的自然病程。
然而，一些限制仍然存在，包括治疗患者的中位 DFS 相对较低和潜在的毒性问题。虽然风险比在统计上显著，但表明需要进一步优化和联合策略。此外，常规实践中实施 ctDNA 检测需要标准化、成本效益评估和可及性改进。
关于辅助阿特朱单抗的时间和持续时间、与新辅助治疗的整合以及扩展到其他尿路上皮癌亚型的讨论将继续完善治疗算法。未来的研究还应探索其他免疫调节剂和新型生物标志物，以增强患者选择。
结论
IMvigor011 试验确立了 ctDNA 指导的辅助阿特朱单抗作为术后管理肌肉浸润性膀胱癌的新范式，显著改善了 ctDNA 阳性患者的无病生存期和总生存期。使用 ctDNA 识别分子残留病是向个性化肿瘤学迈出的重要一步，避免了低风险患者不必要的免疫治疗及其相关毒性。
随着精准医学的进步，将分子生物标志物如 ctDNA 与免疫疗法结合有望改善临床预后，减少治疗负担，并优化 MIBC 中的资源利用。这些发现值得纳入临床指南，并支持扩大 ctDNA 检测的临床应用，以指导辅助免疫治疗。
未来的研究应重点验证真实世界的适用性，改进检测技术，并开发联合方案以增强抗肿瘤免疫和反应的持久性。
参考文献
- Powles T, Kann AG, Castellano D, 等; IMvigor011 研究者. ctDNA 指导的辅助阿特朱单抗治疗肌肉浸润性膀胱癌. N Engl J Med. 2025 年 10 月 20 日. doi:10.1056/NEJMoa2511885. PMID: 41124204.
- Kann AG, Gross-Goupil M, Nishiyama H, 等. IMvigor011：一项针对术后高风险 MIBC 患者的辅助阿特朱单抗研究. Future Oncol. 2023 年 3 月；19(7):509-515. doi:10.2217/fon-2022-0868. PMID: 37082935.