GLP-1 受体激动剂在一级预防中的应用：模拟临床试验预测心血管事件减少 22%

亮点

该研究模拟了在超过 600,000 人的大型队列中使用 GLP-1 受体激动剂 (GLP-1RAs) 进行心血管一级预防。对于基线风险较高 (SCORE2 ≥7.5%) 的肥胖个体，该疗法预计可将 10 年心血管疾病 (CVD) 发病率从 13.82% 降至 10.83%。这代表了显著的 22% 相对风险降低和 2.99% 的绝对风险降低，男性相比女性的绝对获益略高。

引言：GLP-1 受体激动剂的发展

胰高血糖素样肽-1 受体激动剂 (GLP-1RAs) 已经彻底改变了 2 型糖尿病和肥胖症的管理。除了其降糖和减重效果外，这些药物在二级预防中还表现出强大的心脏保护作用。具有里程碑意义的 SELECT 试验最近证实，司美格鲁肽在超重或肥胖且有心血管疾病的个体中（无论是否患有糖尿病），可将主要不良心血管事件 (MACE) 的风险降低 20%。然而，全球医疗界仍有一个关键问题：这些益处能否推广到一级预防？由于心血管疾病仍然是全球死亡的主要原因，识别有效的干预措施以在临床疾病发生前针对高风险个体是公共卫生的优先事项。

临床差距：从二级预防到一级预防

虽然 GLP-1RAs 在二级预防中的证据是明确的，但一级预防的随机对照试验 (RCTs) 耗资巨大且需要多年才能完成。在此期间，目标试验模拟提供了一种复杂的方法框架，通过将观察到的试验效应应用于现实世界的人群来预测临床结果。这项发表在《美国心脏病学会杂志》上的研究旨在通过使用 SELECT 试验中观察到的风险因素变化来建模 GLP-1RAs 对一级预防队列的影响，从而弥合这一差距。

研究设计和模拟方法

研究人员利用了来自欧洲和北美队列的 610,789 名无心血管疾病 (CVD) 个体的数据。为了估计 10 年心血管疾病和全因死亡率的发病率，他们基于五个关键风险因素开发了一个预测模型：体重指数 (BMI)、糖化血红蛋白 (HbA1c)、收缩压 (SBP)、高敏 C 反应蛋白 (hs-CRP) 和非高密度脂蛋白 (non-HDL) 胆固醇。

模拟模型：应用 SELECT 试验参数

该模型应用于 200,012 名来自当代健康调查的个体。研究人员通过根据 SELECT 试验报告的按性别分层的安慰剂调整变化调整五个基线风险因素来模拟 GLP-1RA 疗法。主要关注的是高风险一级预防组：体重指数 (BMI) ≥27 kg/m² 且基线 10 年心血管风险 ≥7.5%（由 SCORE2 算法确定）的个体。次要分析探讨了非肥胖个体、低风险组以及考虑药物依从性降低的情况下的影响。

主要发现：量化预防效益

该研究确定了 21,720 名符合高风险标准（BMI ≥27 kg/m² 且 SCORE2 风险 ≥7.5%）的调查对象。在这一组中，观察到的 10 年心血管疾病发病率是 13.82%。

对心血管发病率的影响

模拟的 GLP-1RA 疗法将预测的 10 年心血管疾病发病率降至 10.83%。这相当于绝对风险降低 (ARR) 2.99%（95% CI：2.67%-3.31%）和相对风险降低 (RRR) 22%。这些结果与 SELECT 试验的发现非常接近，表明 GLP-1RAs 驱动的代谢和抗炎改善在一级预防中同样有效。

性别特异性结果和风险分层

尽管男女之间的相对风险降低相似（男性 21% 对女性 23%），但男性的绝对降低更为明显（3.14% 对 2.70%）。这种差异主要是由于男性人群中通常观察到的更高的基线心血管风险。值得注意的是，在基线风险较低或 BMI 较低的个体中，获益减弱，当模型考虑到患者依从性较低时，预测的有效性显著下降。

机制见解：GLP-1RAs 如何保护心脏

GLP-1RAs 的心血管益处远不止于减重。该研究的模型包括了系统性炎症标志物 hs-CRP 和非高密度脂蛋白胆固醇，突显了这些药物的多效性。GLP-1RAs 已知可以改善内皮功能，减少氧化应激，并稳定动脉粥样硬化斑块。通过调节系统性炎症并改善血流动力学特征（通过降低血压），这些药物同时解决了动脉粥样硬化过程的多个途径。

专家评论和临床视角

这项模拟研究的结果为扩大 GLP-1RAs 在一级预防中的使用提供了有力的理由。对于临床医生而言，10 年内的 3% 绝对风险降低是一个临床上显著的幅度，与长期他汀类药物治疗或强化血压管理所见的益处相当。

目标试验模拟的作用

目标试验模拟是循证医学中越来越有价值的工具。通过使用高质量的纵向数据和稳健的统计建模，研究人员可以模拟干预措施在目前临床试验中代表性不足的人群中的影响。然而，专家们警告说，虽然模拟提供了强有力的证据，但它不能完全替代随机对照试验 (RCT) 的金标准，因为它可能无法解释未知的混杂因素或药物副作用的全部范围。

研究局限性和未来方向

研究作者承认某些局限性。该模拟假设在试验人群（SELECT）中观察到的风险因素变化将在一般人群中相同。此外，该模型专注于五个特定的风险因素，可能无法完全捕捉到 GLP-1RA 的作用机制。随着依从性较低，获益的减弱也突显了长期使用注射药物的真实世界挑战。未来专门设计用于一级预防的随机试验是验证这些预测所必需的。

结论：预防心脏病学的新时代

该研究表明，GLP-1RA 疗法可能是现有一级预防策略的强大补充。对于全球数百万尚未经历心脏事件但与肥胖和高心血管风险作斗争的个体，这些药物为实现长期健康提供了有希望的路径。随着 GLP-1RAs 的成本效益和可用性的提高，它们很可能会成为预防心脏病学的基石，将重点从治疗已建立的疾病转移到积极管理早期阶段的风险。

参考文献

1. Schrage B, et al. Emulated Effects of Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Therapy in the General Population. J Am Coll Cardiol. 2026. PMID: 41811277.
2. Lincoff AM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes (SELECT). N Engl J Med. 2023;389(24):2221-2232.
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