PROACT临床试验中基于多基因风险的亚临床冠状动脉粥样硬化检出与治疗：一种基因型优先的精准预防策略

要点

• PROACT 临床试验证明了基因型优先招募策略的可行性与有效性：通过多基因风险评分（polygenic risk scores, PRS）识别出尽管传统风险较低、但冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）遗传风险较高的人群。
• 冠状动脉计算机断层血管成像（coronary computed tomographic angiography, CCTA）显示，在按高 PRS 分层的无症状、临床低风险个体中，亚临床冠状动脉粥样硬化的患病率较高。
• 通过基于基因型的回访招募，可促进预防性试验的参与；专科医疗接触程度及距研究中心的地理距离等因素会影响入组率。
• 研究结果提示，存在一部分可干预的“沉默性” CAD 患者，早期药物干预（他汀类药物、秋水仙碱）可能阻止疾病进展和临床事件的发生，从而促使人们重新思考风险评估范式。

背景

冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）仍是全球发病和死亡的重要原因。传统风险分层主要依赖汇总队列方程（pooled cohort equations, PCE）等临床算法，重点考量年龄、胆固醇、血压和生活方式因素。然而，对于具有较高遗传易感性但明显临床风险因素较少的人群，这些模型往往低估其风险。多基因风险评分（polygenic risk scores, PRS）通过整合与 CAD 相关的多个遗传变异，有望揭示这种“隐匿”风险，从而识别出传统筛查可能遗漏的、较年轻且无症状但已存在亚临床疾病的个体。

冠状动脉计算机断层血管成像（coronary computed tomographic angiography, CCTA）的进步，使得在临床事件发生前即可对冠状动脉粥样硬化进行精确量化。PRS 与影像学的结合，预示着一种新的基因型优先精准预防范式，即将干预措施定向用于那些具有遗传易感性但临床上尚无表现的人群。PROACT（Polygenic Risk Based Detection and Treatment of Subclinical Coronary Atherosclerosis）临床试验通过依托医院生物样本库队列，前瞻性识别高 PRS 个体，量化其亚临床冠状动脉斑块负荷，并探索减缓疾病进展的药物治疗策略，使这一方法得以落地实施。

核心内容

证据的时间演进与研究依据

CAD 的多基因风险评分源于全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS），这些研究发现了大量效应较小但共同显著影响风险的常见变异。早期观察性研究（Natarajan 等，2017）显示，处于 PRS 最高百分位的人群，其 CAD 风险较普通人群增加 2—3 倍。然而，直到近期，尚未开展大规模前瞻性实施研究，以识别亚临床疾病并进行预防性干预。

PROACT 临床试验建立在上述遗传学证据基础之上，将队列基因分型与先进影像学相结合，把遗传信息转化为可采取行动的临床表型。此前的临床试验和观察性研究（如 CAPAR-CAD，2022）已评估冠状动脉钙化积分（CAC）与 PRS 联合用于 CAD 风险分层的价值，结果显示其在风险预测和行为改变方面具有一定潜力；而 PROACT 则是较早采用“基因型优先”招募策略的研究之一。

PROACT 的研究方法与可行性结果

PROACT 研究者利用一个基于医院的生物样本库，其中 64,092 名 40—75 岁、已完成基因分型的成年人中，筛选出 2,495 名 CAD PRS 较高、但按 PCE 评估临床风险较低的个体（10 年动脉粥样硬化性心血管疾病〔atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD〕风险中位数为 3%）。研究排除了已知心血管疾病患者或正在接受调脂治疗者，以聚焦一级预防。

研究采用基因型优先的回访招募策略，邀请 1,314 人参与基线 CCTA 影像检查和生活方式评估。参与度令人满意：21.5% 同意参与，15.5% 完成影像检查，提示基因风险沟通与定向随访可有效动员沉默风险人群。

在人口学特征方面，同意参与者更可能已与专科医疗建立联系，且居住地更接近研究中心，这些因素都会影响真实世界中的实施效果。重要的是，这些数据证明，仅依据基因型开展精准预防试验招募，在操作层面是可行的。

亚临床冠状动脉粥样硬化的患病率及特征

在完成基线 CCTA 的最初 204 名 PROACT 参与者中，尽管其临床风险估计较低且心血管健康指标良好（Life’s Essential 8 平均评分 73.3，而美国平均值约为 65），仍有 50% 存在亚临床冠状动脉斑块，结果十分显著。男性中的患病率为 76.2%，明显高于女性的 38.3%；但在所有受检年龄组中均呈升高趋势（平均年龄 56.3 岁）。

这一高患病率凸显了传统风险评分与遗传易感个体真实病理生理状态之间的脱节。CCTA 可对斑块进行定量，包括非钙化斑块和混合斑块，而这些斑块是未来事件的预测因子，单纯钙化积分并不能充分反映。

比较研究与补充证据

CAPAR-CAD 随机对照试验评估了 PRS 与 CAC 在中间风险且存在亚临床动脉粥样硬化人群中，12 个月内增强他汀依从性和降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的作用。CAPAR-CAD 将影像学与多基因风险相结合，但与 PROACT 不同，其参与者选择依据传统风险模型，且主要关注行为改变结局，而非基因型优先招募。

这些互补性数据共同支持：将遗传风险与影像学相结合，可进一步细化风险分层，并制定个体化预防策略，从而强化 PROACT 创新的招募与干预设计。

干预措施与转化潜力

基于对高风险无症状且存在亚临床斑块个体的识别，PROACT 2 将测试包括他汀类药物和小剂量秋水仙碱在内的药物干预，以减缓动脉粥样硬化形成并预防其进展为临床 CAD。秋水仙碱的抗炎作用已在二级预防试验（LoDoCo2）中显示出令人鼓舞的结果，也有望重新用于由遗传学识别出的一级预防人群。

这一精准预防策略与个体化医学的演进理念相一致：通过遗传和影像生物标志物识别原本隐匿的病理状态，从而提前治疗，最大化获益并减少过度治疗。

专家点评

PROACT 临床试验是精准心血管预防领域的重要里程碑，其将基因型优先招募策略嵌入生物样本库支持的系统中。该策略借助基因组学与影像学的进展，弥合了遗传易感性与临床可干预疾病之间的鸿沟。

研究结果挑战了仅依赖传统风险预测的做法，因为在遗传高风险人群中，传统方法可能无法充分识别大量亚临床动脉粥样硬化负荷。PRS 联合 CCTA 的策略提供了一个生物学信息充分的表型，可捕捉传统临床指标之外的斑块存在及负荷。

然而，仍存在若干障碍。该结果的外推性取决于更广泛的人群多样性，以及能够整合遗传检测的医疗系统基础设施。观察到的参与偏倚——更倾向于医疗接触较多且靠近研究中心者——提示公平性与可及性方面仍面临挑战。此外，大规模 CCTA 筛查的成本与实施流程，也需与其临床获益进行审慎权衡。

最后，这一前临床人群中药物干预的临床有效性与安全性仍有待证实。PROACT 2 即将开展的他汀类药物和秋水仙碱随机评价将成为关键。其纳入指南的过程，将需要在获益、风险、资源消耗和患者偏好之间取得平衡。

结论

PROACT 临床试验证实了基于多基因风险、采用基因型优先策略来检测和治疗无症状、传统风险较低人群中亚临床冠状动脉粥样硬化的可行性与前景。在高 PRS 个体中，约有一半存在无症状冠状动脉斑块，提示早期干预机会巨大。

将基因组风险与先进冠状动脉影像相结合，可使精准预防超越传统风险模型。未来研究应验证靶向药物治疗的临床获益，优化招募策略以增强包容性，并探索成本效益，为循证指南修订提供依据。

值得注意的是，PROACT 正在为心血管医学开辟新前沿：遗传学可直接指导早期诊断与个体化预防，彰显精准健康在应对全球 CAD 疾病负担中的变革性潜力。

参考文献

• Abou-Karam R et al. Polygenic Risk Based Detection and Treatment of Subclinical Coronary Atherosclerosis in the PROACT Clinical Trials. J Am Coll Cardiol. 2026;88(10):1050-1067. PMID: 41706060
• Natarajan P et al. Polygenic risk score identifies subgroup with higher burden of atherosclerosis and enhanced response to statin therapy in the primary prevention setting. Circulation. 2017;135(22):2091-2101. PMID: 28446481
• Fahed AC et al. Use of coronary computed tomography or polygenic risk scores to prompt action to reduce coronary artery disease risk: the CAPAR-CAD trial. Am Heart J. 2022 Jun;248:97-107. PMID: 35218726
• Ridker PM et al. Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease. N Engl J Med. 2019;381:2497-2505. PMID: 31887781