亮点
- 3.1%无既往乳腺癌病史的女性携带乳腺癌易感基因中的生殖细胞致病变异（PV）。
- 近30%的PV携带者没有家族史或其他标准检测指征。
- CHEK2和ATM变异在未经选择的人群中比BRCA1/BRCA2更为常见。
- 研究结果支持扩大遗传检测范围，超越目前基于家族史的指南。
背景
乳腺癌风险的临床管理传统上依赖于个人和家族史，以及与种族相关的因素（如阿什肯纳兹犹太人血统），以确定进行生殖细胞检测的候选人。这种方法可能会错过大量携带高或中等外显率基因（包括BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2、PALB2、TP53等）致病变异的个体，因为尚未普遍实施全人群基因筛查。随着精准肿瘤学的发展，了解无癌症病史女性中这些变异的真实患病率已成为基于风险的预防护理策略的关键。
研究设计
根据风险措施进行个性化筛查的女性（WISDOM）随机临床试验是一项实用的大规模调查，从2016年8月持续至2023年2月。该试验招募了40至74岁且无个人乳腺癌病史的女性，比较每年一次的乳腺X线摄影与基于风险的个性化筛查。在个性化组中，参与者接受了九个乳腺癌易感基因的生殖细胞检测：BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2、PALB2、CDH1、PTEN、STK11和TP53。收集了人口统计学和自我报告的家族史数据，并于2023年8月至2025年11月进行了分析。
主要发现
在23,098名受试者（平均年龄54.3岁）中，有714名（3.1%）携带致病或可能致病变异。排除已经知道其PV状态的109名参与者后，检出率为2.6%。分布情况显示了关键见解：
- CHEK2：队列中最常见的PV——337名女性（1.5%）
- ATM：101名女性（0.4%）
- BRCA1：33名女性（0.1%）
- BRCA2：82名女性（0.4%）
- PALB2：44名女性（0.2%）
- CDH1、PTEN、STK11、TP53：罕见，每种<0.1%
或许最具有临床意义的是，在605名新识别的PV携带者中，180名（29.8%）不符合当前指南下的检测指征——没有一级或二级亲属患有乳腺/卵巢癌、没有男性亲属患有乳腺癌，也没有犹太血统。这表明，当前的遗传检测资格规则遗漏了一部分高风险女性。
临床意义
在未经选择的个体中检测到如CHEK2和ATM等中等外显率基因变异，挑战了传统的风险分层模型，后者主要集中在高外显率的BRCA突变。中等外显率变异仍显著增加终生风险，需要考虑针对性的监测或预防措施。
专家评论
这些发现加强了在预防保健框架内提供更广泛、甚至普遍的生殖细胞遗传检测的论据。虽然像NCCN这样的指南机构历来将检测限制在符合严格家族或临床标准的人群中，但这项试验表明，这些标准系统性地漏检了相当一部分具有可行动遗传风险的女性。
然而，检测范围的扩大应伴随全面的遗传咨询、明确的中等风险基因携带者的循证管理方案，以及应对需求增加的卫生系统基础设施。过去十年间，检测成本已大幅下降，但后续的健康经济学问题——包括监测、预防干预和心理社会影响——必须予以考虑。
值得注意的是，这些结果来自一项实用试验，而非完全代表性的人口研究。选择进行基因检测的女性可能具有更高的健康素养或参与预防护理的动力，这可能会影响变异患病率的估计。
结论
WISDOM试验的二次分析显示，相当比例的无乳腺癌病史女性携带乳腺癌易感基因中的致病变异——而许多不会被当前基于标准的检测指南识别。实施更广泛的生殖细胞筛查可以促进早期干预，改善个体化的风险评估，最终支持更有效的乳腺癌预防策略。未来的研究应探讨最佳筛查整合、心理社会结果和长期成本效益。
资助和临床试验注册
试验注册：ClinicalTrials.gov标识符NCT02620852。
参考文献
Fergus KB, Ross KS, Scheuner MT, Blanco AM, Tice JA, Ziv E, Shieh Y, van ‘t Veer L, Olopade OI, Goodman DL, Tong BS, Harvey H, DeRosa D, Risty L, Silver E, Kaster A, Fiscalini AS, Blum K, Heise R, Sabacan L, Heditsian D, Brain S, Petruse A, Eklund M, Hiatt RA, Borowsky AD, Naeim A, Park HL, LaCroix AZ, Parker BA, Lancaster R, Esserman J, Wenger N, Arasu V, Anton-Culver H, Esserman LJ, Madlensky L. 无乳腺癌病史女性中的生殖细胞致病变异：WISDOM随机临床试验的二次分析。JAMA Intern Med. 2025年12月12日；e257323。doi:10.1001/jamainternmed.2025.7323。