乳腺癌来源ADAM10：通过心房纤维化介导心房颤动的新机制

研究亮点

• 在接受任何癌症治疗之前，乳腺癌（Breast Cancer，BC）患者的心房颤动（Atrial Fibrillation，AF）患病率显著升高。
• 肿瘤分泌的ADAM10通过将Ephrin B2裂解为可溶性Ephrin B2，激活心房心脏成纤维细胞中的纤维化信号通路，从而促进心房纤维化和AF的发生。
• 在乳腺癌小鼠实验模型中，抑制肿瘤来源的ADAM10可减轻心房纤维化，并降低AF易感性。
• 血浆可溶性ADAM10和Ephrin B2水平与AF发生率相关，提示其可能作为乳腺癌相关AF的生物标志物和治疗靶点。

研究背景

心房颤动（AF）是一种常见的心律失常，与较高的发病率和死亡率相关，且常使肿瘤治疗更加复杂。乳腺癌（BC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，并与心血管风险升高相关。既往认为，乳腺癌患者发生AF主要归因于化疗和放疗等具有心脏毒性的癌症治疗。然而，肿瘤本身在AF发生中的内在作用仍不清楚。明确乳腺癌是否可在不依赖治疗的情况下直接增加AF易感性，有助于指导早期识别和个体化管理策略。由于癌症患者发生AF会恶化预后并增加治疗决策难度，这一知识空白对应着尚未满足的临床需求。

研究设计与方法

本研究结合回顾性临床数据分析、动物实验和分子机制研究，以阐明乳腺癌与AF之间的关系。临床部分纳入1,224例接受任何治疗前的女性乳腺癌患者，并通过倾向评分按1:1匹配18,159名健康女性对照，重点评估AF患病率及通过心电图P波指标反映的心房重构情况。

临床前实验采用原位小鼠模型，将E0771乳腺癌细胞植入雌性C57BL/6小鼠乳腺脂肪垫。随后对这些小鼠进行电生理学研究，以评估心房心律失常易感性。采用Masson三色染色的组织病理学方法定量分析心房纤维化。血浆和肿瘤分析聚焦于分泌蛋白，尤其是可溶性ADAM10（soluble ADAM10，sADAM10）及其下游效应分子Ephrin B2。功能实验包括将肿瘤条件培养基与心房心脏成纤维细胞共培养、受体结合研究，以及在心脏成纤维细胞中对Ephrin B2进行基因敲低，以探索其机制通路。ADAM10的治疗性抑制则通过药理学抑制剂GI254023X和小鼠shRNA敲低进行验证。

主要发现

 

临床观察

在尚未接受任何癌症治疗之前，乳腺癌患者的AF患病率明显高于匹配对照组（6.41% vs. 0.90%）。这提示乳腺癌本身可能具有促心律失常作用，而非仅由治疗所致。乳腺癌患者的心房重构也更为显著，表现为心电图V1导联P波终末力增高（7.37% vs. 3.90%，P < 0.001），这是已知可预测AF的指标。

 

临床前模型结果

在携带乳腺癌的小鼠中，与对照组相比，心房纤维化显著增加。这些小鼠在电生理学检测中表现出更高的AF易感性。值得注意的是，将乳腺癌小鼠的肿瘤条件培养基或血浆给予未处理小鼠，也可复制心房纤维化和AF易感性，提示循环中的肿瘤来源体液因子参与了这一过程。

 

已识别的分子机制

蛋白质组学筛查发现，乳腺癌患者及乳腺癌小鼠的肿瘤组织和血浆中，可溶性ADAM10水平均升高。研究表明，ADAM10——一种金属蛋白酶——可将心房心脏成纤维细胞表面的Ephrin B2裂解为其可溶性形式（sEphrin B2）。该可溶性配体与EphB3和EphB4受体结合，激活促纤维化信号级联反应，进而促进心房纤维化。在心脏成纤维细胞中对Ephrin B2进行特异性敲低，可显著降低乳腺癌小鼠AF的发生，证实其位于ADAM10下游并发挥关键作用。

乳腺癌合并AF患者血浆中的sEphrin B2水平明显高于对照组，且与血浆sADAM10浓度呈强相关（R2 = 0.67，P < 0.0001），进一步支持其作为生物标志物的临床意义。

 

治疗干预结果

采用GI254023X靶向抑制肿瘤来源ADAM10，或通过shRNA介导敲低，均可显著减轻乳腺癌小鼠的心房纤维化和AF易感性。该结果提示，ADAM10抑制可能成为一种新的治疗策略，用于降低乳腺癌患者与治疗毒性无关的AF风险。

专家点评

这项扎实的转化研究揭示了一个此前未被充分认识的“肿瘤-心脏轴”：乳腺癌可通过分泌ADAM10并经由下游Ephrin B2介导的纤维化重构，内在地促进心房颤动的发生。临床数据与机制性动物研究的紧密结合，增强了“癌症直接驱动致心律失常底物形成”的生物学合理性。

从心脏病学角度看，即使在治疗前也应及早识别乳腺癌患者的AF风险，以便制定监测策略，预防卒中等并发症。从肿瘤学角度看，这一发现支持在癌症初诊阶段即纳入心血管风险评估的多学科管理模式。

本研究的局限性包括：临床数据为回顾性设计，且仅聚焦于单一乳腺癌小鼠模型，因此仍需在不同人群和不同癌症亚型中进一步验证。未来有必要开展随机临床试验，以评估ADAM10抑制剂在该场景中作为心血管保护性辅助治疗的价值。

结论

乳腺癌可在任何癌症治疗之前独立增加AF风险，其机制与肿瘤分泌的可溶性ADAM10有关；ADAM10通过Ephrin B2信号通路诱导心房纤维化。将sADAM10和sEphrin B2识别为生物标志物及治疗靶点，为早期干预提供了新的方向。ADAM10抑制剂可能成为预防乳腺癌患者AF的一种有前景的策略，并有望改善总体预后和生活质量。

经费与ClinicalTrials.gov

本研究未说明经费来源或临床试验注册信息。后续研究可获得心血管和肿瘤学研究基金支持。

参考文献

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