ENHANCE-3 试验：评估 Magrolimab 联合 Venetoclax 和 Azacitidine 治疗不适合强化化疗的初治 AML

亮点

• ENHANCE-3 研究评估了 CD47 阻断抗体 Magrolimab 联合 Venetoclax 和 Azacitidine 在新诊断的 AML 患者中的应用，这些患者不适合接受强化化疗。
• 由于无效性，试验提前终止；Magrolimab 未能改善总生存期或完全缓解率，与安慰剂组相比无显著差异。
• Magrolimab 联合治疗组的致命不良事件发生率较高，主要为 5 级感染和呼吸系统并发症。
• 结果突显了改善不适合强化治疗的 AML 患者疗效的持续挑战。

研究背景及疾病负担

急性髓系白血病（AML）是一种异质性血液系统恶性肿瘤，其特征是髓系前体细胞的克隆增殖，导致造血功能受损。对于符合条件的患者，强化化疗（IC）仍然是标准的一线治疗方案，但相当一部分患者（通常是老年患者或合并症患者）被认为不适合接受如此强烈的治疗方案。这部分患者因有效治疗选择有限以及对治疗相关毒性的易感性增加而预后较差。

Venetoclax 是一种选择性 BCL-2 抑制剂，与去甲基化药物如 Azacitidine 联合使用，已改变了老年或不适合 AML 患者的治疗模式，相对于单用 Azacitidine，联合治疗可实现更优的反应率和生存率。然而，尽管如此，患者的预后仍不理想，复发率仍然很高。Magrolimab 是一种靶向 CD47 的人源化单克隆抗体，CD47 是 AML 细胞上过度表达的一种“不要吃我”信号，抑制巨噬细胞介导的吞噬作用。临床前研究表明，破坏 CD47-SIRPα 相互作用可以增强白血病细胞清除并提高 Venetoclax-Azacitidine 治疗的疗效。

在老年人和脆弱患者中，AML 的治疗选择受限，存在未满足的需求，需要新的、耐受性良好且有效的联合治疗方案。ENHANCE-3 III 期试验旨在评估在不适合强化化疗的初治 AML 患者中，将 Magrolimab 纳入一线 Venetoclax 和 Azacitidine 治疗是否能改善临床预后。

研究设计

ENHANCE-3 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期试验，纳入了新诊断为 AML 并根据既定标准（包括年龄、体能状态和合并症）被认定为不适合 IC 的成年患者。共 378 名患者以 1:1 的比例随机分配至 Magrolimab 加 Venetoclax 和 Azacitidine 三联组合（Magrolimab 组）或安慰剂加 Venetoclax 和 Azacitidine（对照组）。

干预剂量如下：Magrolimab 通过静脉注射给药，在第 1 周期的第 1 天和第 4 天给予 1 mg/kg，第 8 天给予 15 mg/kg，第 11 天和第 15 天给予 30 mg/kg，然后每周一次连续 5 周，之后每两周一次。Venetoclax 口服给药，首日 100 mg，次日 200 mg，从第 3 天起每日 400 mg。Azacitidine 通过皮下或静脉注射给药，每个 28 天周期的第 1-7 天给予 75 mg/m²。

主要终点是总生存期（OS）。关键次要终点包括 6 个周期内的完全缓解（CR）或伴有不完全血液学恢复的完全缓解（CRi）率、缓解持续时间和安全性概况。

主要发现

在预先计划的中期分析中，由于未能证明生存获益，试验提前终止。最终分析包括 378 名随机分组的患者，Magrolimab 组的中位随访时间为 7.6 个月，对照组为 7.4 个月。

Magrolimab 组的中位 OS 为 10.7 个月，而安慰剂组为 14.1 个月。这相当于风险比（HR）为 1.178（95% 置信区间 [CI] 0.848–1.637），表明无统计学意义的生存优势；实际上，趋势非显著地倾向于对照组。

在前 6 个周期内的缓解率显示轻微差异——Magrolimab 联合 Venetoclax 和 Azacitidine 的完全缓解率为 41.3%，而对照组为 46.0%。这些差异无统计学意义，表明添加 Magrolimab 未能改善缓解诱导。

重要的是，安全性谱型显示 Magrolimab 组的致命不良事件发生率较高（19.0%），而对照组为 11.4%。致命事件主要来自 5 级感染（11.1% 对 6.5%）和呼吸系统并发症（2.6% 对 0%）。尽管致命事件的发生率增加，但总体感染、发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少的发生率在两组间相似，提示严重程度而非频率的增加。

这些结果表明，Magrolimab 联合 Venetoclax 和 Azacitidine 在这一患者群体中并未带来有意义的临床获益，反而增加了严重不良事件的风险。

专家评论

ENHANCE-3 研究的负面结果说明了改善不适合强化化疗的 AML 患者治疗预后的复杂性。虽然针对 CD47 的生物学原理令人信服，但预期的与 Venetoclax 和 Azacitidine 的协同效应并未转化为生存获益。

潜在解释包括这一 AML 人群的免疫抑制和脆弱性质，当暴露于额外的免疫调节时，可能加剧感染的易感性。此外，Magrolimab 的最佳患者选择和预测响应的生物标志物尚不清楚，可能导致在未经筛选的人群中无法测量到疗效。

致命感染和呼吸系统并发症发生率的增加强调了在为脆弱患者添加新型药物时，仔细评估安全性谱型的重要性。

正在进行和未来的调查可能集中于识别可能受益于 CD47 阻断的患者亚群、探索替代联合伴侣或优化剂量策略以减轻毒性。

结论

总之，ENHANCE-3 III 期试验表明，将 Magrolimab 添加到目前的标准 Venetoclax 和 Azacitidine 治疗中，并不能改善新诊断的 AML 患者的总生存期或缓解率，这些患者不适合接受强化化疗。此外，该联合治疗增加了致命不良事件，尤其是感染和呼吸系统并发症。

这些发现突显了为高危 AML 患者开发有效且安全疗法的持续挑战。结果强调了进行严格的随机研究以验证新型治疗概念的重要性，并提醒人们不要在没有明确的疗效和安全性数据的情况下外推早期阶段的积极信号。

进一步的研究有必要探索替代治疗途径，改善患者分层，并增强支持性护理，以优化不适合强化化疗的 AML 患者的预后。

参考文献

1. Daver N, Vyas P, Huls G, et al. The ENHANCE-3 study: venetoclax and azacitidine plus magrolimab or placebo for untreated AML unfit for intensive therapy. Blood. 2025 Jul 31;146(5):601-611. doi: 10.1182/blood.2024027506. PMID: 40233321.

2. DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2020;383(7):617-629.

3. Advani R, Flinn IW, Popplewell L, et al. CD47 Blockade by Hu5F9-G4 and Rituximab in Non-Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2018;379(18):1711-1721.