每日一次多替拉韦/拉米夫定固定剂量片剂在D3/PENTA 21药代动力学子研究中实现儿科患者的稳健暴露和令人放心的安全性

亮点

• D3/PENTA 21试验中的一个嵌套药代动力学（PK）子研究测量了72名病毒学抑制的儿童（2至<15岁）转换为每日一次的DTG/3TC固定剂量制剂后的24小时密集PK谱，使用WHO体重分段剂量。
• DTG几何平均（GM）C_trough达到0.82 mg/L，AUC_0-24h达到66.2 h·mg/L。只有三名儿童的DTG C_trough低于DTG EC90（0.32 mg/L），但所有儿童均高于PA-IC90（0.064 mg/L）；3TC GM AUC_0-24h为16.2 h·mg/L。
• 安全性在48周内令人放心：3名儿童经历了4起严重不良事件（SAE），5名儿童有6起≥3级不良事件（AE），但均未归因于DTG/3TC，也未导致治疗中断。

背景：临床背景和未满足的需求

儿童HIV护理在简化、耐受性和低药丸负担的抗逆转录病毒疗法（ART）选择方面落后于成人护理。在成人中，结合多替拉韦（DTG）和拉米夫定（3TC）的双药方案在GEMINI和TANGO试验计划后成为三药方案的替代选择，并被纳入许多成人治疗指南。然而，关于DTG/3TC固定剂量制剂的儿科数据仍然有限。儿童需要适合小体重分段的制剂（包括分散片），并且监管批准需要强有力的儿科药代动力学、耐受性和安全性的证据，以确保暴露量与有效的成人/儿科参考值相当。

研究设计和方法

药代动力学和安全性子研究嵌套在开放标签、多中心、随机非劣效性D3/PENTA 21试验（NCT04337450）中。子研究的入选标准包括2至<15岁的儿童，病毒学抑制且正在接受ART，转换为每日一次的DTG/3TC固定剂量制剂：5/30 mg分散片（DT）或50/300 mg薄膜包衣片（FCT）。剂量遵循WHO体重分段（WB）对齐的方案：10–<14 kg接受4片DT；14–<20 kg接受5片DT；20–<25 kg接受6片DT或1片FCT；25–<40 kg接受1片FCT。稳态时进行24小时密集PK采样（给药前、给药后1、2、3、4、6和24小时），目标是每个WB/制剂获得≥8条可评估的PK曲线。

主要PK终点是DTG和3TC的AUC_0-24h和DTG C_trough（谷浓度）。具体报告了DTG C_trough低于EC90（0.32 mg/L）和低于蛋白调整的PA-IC90（0.064 mg/L）的儿童数量。安全性（临床和实验室不良事件）监测至48周。

关键结果

人群和采样

• 2022年5月11日至2023年5月31日，82名儿童同意参加PK子研究；72名儿童贡献了可评估的PK谱。中位年龄为7.1岁（IQR 4.9–10.0），中位体重为21.6 kg（IQR 17.7–24.8）。

多替拉韦PK

• DTG几何平均（GM）C_trough为0.82 mg/L（变异系数[CV] 54%），GM AUC_0-24h为66.2 h·mg/L（CV 35%）。
• 只有三名儿童的DTG C_trough低于EC90阈值0.32 mg/L；重要的是，所有儿童的DTG C_trough均≥0.064 mg/L（常用的蛋白调整IC90基准）。
• 观察到的DTG暴露量与ODYSSEY试验（DTG儿科数据）的历史儿科PK数据相当，支持当前体重分段剂量达到目标暴露量。

拉米夫定PK

• 3TC GM AUC_0-24h为16.2 h·mg/L（CV 45%）。
• 值得注意的是：体重在20–<25 kg范围内的儿童服用1片FCT（50/300 mg）的3TC GM AUC_0-24h比体重≥25 kg的儿童服用相同1片FCT剂量高出19%，这与使用固定片剂剂量时较低体重分段的较高mg/kg暴露量一致。
• 在20–<25 kg体重范围内的儿童中，未观察到与3TC相关的不良事件或实验室异常。

安全性

• 82名子研究参与者中有3名儿童经历了4起SAE，5名儿童有6起≥3级AE。这些事件均未归因于DTG/3TC，且无参与者因不良事件而停药。
• 总体耐受性良好，与已知的DTG和3TC的安全性特征相比，未发现新的安全信号。

比较背景

• 作者报告称，测量的PK参数与历史儿科队列（ODYSSEY用于DTG，IMPAACT2019用于3TC）相当，进一步增强了对这些制剂和体重分段剂量能够产生预期治疗范围内暴露的信心。

解释和临床意义

这项子研究提供了药代动力学和安全性证据，支持在2至<15岁的儿童中使用每日一次的固定剂量DTG/3TC分散片和薄膜包衣片，按WHO体重分段给药。主要临床意义包括：

• 目标暴露：大多数参与者的DTG暴露量超过了常见的疗效阈值（EC90）；所有参与者的浓度均高于保守的PA-IC90参考值，表明具有强大的抗病毒活性潜力。
• 固定剂量的实用给药：体重分段对齐的固定片剂给药简化了用药，分散片剂使得无法吞咽片剂的较小儿童也能使用。
• 安全性：短期（48周）安全性令人放心——无药物相关SAE或停药——支持在真实世界儿科人群中的耐受性。
• 监管支持：这些发现提供了药理学和安全性数据，可能支持这些DTG/3TC制剂的儿科标签监管提交。

专家评论：优势、局限性和开放问题

优势

• 多个体重分段的稳态24小时密集PK谱分析为两种制剂的暴露量提供了有力的表征。
• 包括分散片和薄膜包衣片，解决了不同年龄段和发育阶段的儿科患者的实际制剂需求。
• 嵌套在随机试验中的设计提供了临床背景和系统的安全性随访。

局限性和考虑事项

• 某些体重-制剂分层的样本量可能较小；虽然整体达到了PK目标，但罕见亚组可能缺乏检测异常值的统计功效。
• 子研究入组包括病毒学抑制的儿童转换治疗；因此，这些PK和安全性数据适用于转换人群，可能不能完全替代儿童初治疗效试验。
• 该研究未评估超过48周的长期临床结局或伴随疾病、营养不良或重要药物相互作用（如结核病共感染时同时使用的利福平）对DTG暴露的影响，这些因素可能需要调整剂量。
• 尽管DTG C_trough值绝大多数高于EC90，但有三名儿童的C_trough <0.32 mg/L。短暂或轻微较低的谷浓度的临床意义尚不清楚，但在依从性挑战或与耐药性相关的情况下值得监测。

机制和实际见解

• 在体重20–<25 kg范围内给予单片50/300 mg薄膜包衣片时，观察到较高的3TC暴露量反映了固定剂量片剂策略的实际权衡：更简单的给药但体重分段边界处的mg/kg暴露量变化较大。鉴于3TC的广泛治疗窗口，19%更高的3TC AUC的临床意义可能较小，但这强调了在常规护理中监测体重分段过渡以及继续评估安全性和耐受性的重要性。

现有证据中的位置

作为双药方案，DTG/3TC在成人中已被证明有效，现已成为许多患者的三药方案的既定替代选择。这些儿科PK和安全性数据通过展示常用的儿科体重分段剂量的DTG/3TC分散片和薄膜包衣片能够达到目标暴露量并具有良好的短期至中期耐受性，帮助填补了儿科证据缺口。这些结果补充了成人中的更大规模疗效和安全性试验以及作者引用的历史试验中的儿科暴露数据（ODYSSEY，IMPAACT2019）。

结论和研究重点

D3/PENTA 21 PK子研究提供了有力的、临床上相关的证据，表明每日一次的DTG/3TC固定剂量分散片和薄膜包衣片在2至<15岁的儿童中按WHO体重分段给药，能够提供足够的DTG和3TC暴露量，且48周内的安全性令人放心。这些发现支持监管文件提交和DTG/3TC儿科制剂的更广泛应用，特别是在简化方案和减少药丸负担是优先事项的情况下。

剩余的重点包括：

• 在多样化的全球儿科人群中继续随访，评估超过48周的长期病毒学疗效、耐药性监测和安全性。
• 评估药物相互作用策略（特别是与结核病共感染时使用的利福平）和存在相互作用药物时的剂量建议。
• 关于制剂可用性、供应链和照顾者教育的操作研究，以最大限度地提高依从性和安全的体重分段过渡。

资助和试验注册

D3/Penta 21试验由Fondazione Penta Onlus ETS（Penta）赞助，并由ViiV Healthcare资助。试验注册：NCT04337450。

参考文献

Bevers LAH, Toledo G, Kisekka M, et al.; D3 TRIAL TEAM. 每日一次多替拉韦/拉米夫定固定剂量制剂在HIV感染儿童中的药代动力学和安全性：一项嵌套在开放标签、多中心、随机、非劣效性D3/PENTA 21试验中的药代动力学和安全性子研究。EBioMedicine. 2025年10月；120:105929。doi: 10.1016/j.ebiom.2025.105929。Epub 2025年9月26日。PMID: 41014973；PMCID: PMC12509724。

世界卫生组织. 抗逆转录病毒药物用于治疗和预防HIV感染的综合指南（2021年更新指导）。WHO: 日内瓦。（关于儿科体重分段剂量和儿童中DTG使用的指导。）

ODYSSEY试验（儿科多替拉韦暴露数据）——作为子研究中的历史儿科对照。

IMPAACT2019（儿科拉米夫定暴露数据）——作为子研究中的历史儿科对照。

（注：其他关键的成人试验和指南文件支持DTG/3TC作为成人中的双药方案。对于具体的成人和儿科指南声明，读者应查阅WHO综合指南和国家HIV治疗建议。）