亮点
- 长效生长激素（LAGH）治疗在使用的第一年内与体重指数（BMI）标准差评分（SDS）显著增加（+0.41）相关。
- 与每日重组人生长激素（rhGH）相比，LAGH治疗的患者在12个月时的BMI SDS平均差异为0.66 SDS。
- 从每日rhGH转换到LAGH会导致明显的BMI SDS增加（+0.75），而继续使用LAGH则在初始一年后保持稳定的BMI概况。
- 证据表明，隆培促生长素、索马特罗贡和索马帕西坦具有这种代谢趋势，需要在超越身高增长速度的背景下进行长期人体测量监测。
背景
近四十年来，儿童生长激素缺乏症（GHD）的传统管理方法是每日皮下注射重组人生长激素（rhGH）。尽管在增加线性生长和改善身体组成方面非常有效，但每日给药的负担往往导致依从性差，从而影响最终成年身高。为了解决这一挑战，制药行业开发了多种每周一次给药的长效生长激素（LAGH）制剂。
随着这些LAGH产品，包括隆培促生长素、索马特罗贡和索马帕西坦，在关键的III期试验后进入临床实践，关注点主要集中在它们关于年化身高增长速度（AHV）的非劣效性上。然而，生长激素（GH）是一种强效的代谢调节剂，影响脂解、蛋白质合成和碳水化合物代谢。新兴数据表明，LAGH的药代动力学（PK）和药效学（PD）特征与每日注射不同，可能对体重和身体组成产生独特的影响。鉴于全球儿童肥胖率的上升，理解这些新疗法对体重指数（BMI）的影响对于临床决策和患者的长期健康至关重要。
关键内容
长效生长激素制剂的发展
LAGH的开发利用了多种分子策略来延长GH分子的半衰期。隆培促生长素采用前药技术，通过专有的连接子将GH分子暂时连接到甲氧基聚乙二醇载体上，释放未修饰的GH。索马特罗贡是一种融合蛋白，由GH的氨基酸序列和人绒毛膜促性腺激素C端肽的三个拷贝组成。索马帕西坦则在GH主链中进行单个氨基酸替换，以允许与内源性白蛋白的非共价结合。每种策略都产生了独特的PK/PD特征，通常涉及比每日rhGH观察到的瞬时峰值更持续的胰岛素样生长因子1（IGF-1）升高。
荟萃分析方法和患者群体
进行了全面的系统回顾和荟萃分析，综合了至少六个月跟踪BMI变化的随机对照试验（RCT）的证据。分析确定了三项主要RCT，提供了lonapegsomatropin、somatrogon和somapacitan的纵向数据。研究人群包括585名GHD儿童，其中346名接受LAGH治疗，239名接受每日rhGH治疗。数据从七篇原始同行评审文章和补充报告（摘要/ePosters）中提取，确保了12个月和24个月（扩展阶段）期间的稳健数据集。
主要结果：12个月BMI SDS变化
在12个月的主要终点，荟萃分析显示两种治疗方式之间的BMI SDS存在统计学上的显著差异。接受LAGH治疗的儿童经历了显著的BMI SDS增加，平均变化为+0.41 SDS（95% CI 0.04；0.77）。相比之下，每日rhGH组的BMI SDS略有不显著下降（-0.35 SDS；95% CI -0.76；+0.07）。LAGH与每日GH之间的平均差异（MD）为0.66 SDS（95% CI 0.04；1.29），支持LAGH组更高的BMI。这一发现表明，LAGH治疗可能诱导体重“追赶”或身体组成的变化，比传统治疗更为显著。
纵向动态和转换效应
分析中最引人注目的发现之一是在12至24个月的过渡期。在许多RCT扩展阶段，先前接受每日rhGH治疗的患者被转换到LAGH组（每日GH/LAGH）。在这个转换组中，BMI SDS显著增加了+0.75 SDS（95% CI 0.24；1.27）。相反，从一开始就接受LAGH治疗的患者（LAGH/LAGH）在第二年保持稳定的BMI SDS，表明BMI升高效应主要发生在首次接触长效分子的前12个月内。这一平台效应表明，虽然LAGH促进初始BMI增加，但不一定导致长期不受控制的体重增加。
分子亚组见解
研究特别指出，BMI数据在lonapegsomatropin、somatrogon和somapacitan之间是一致的。然而，对于聚乙二醇（PEGylated）LAGH制剂的数据明显缺失，突显了当前文献中的一个空白，即所有长效技术是否具有相同的代谢特征尚不清楚。这三种分子的一致性表明，这种效应可能与每周给药计划固有的持续GH/IGF-1信号传导有关。
专家评论
使用LAGH后BMI SDS增加的观察结果引发了若干生理和临床问题。从机制角度来看，LAGH的药代动力学与每日GH根本不同。每日注射会产生GH水平的峰值，随后迅速下降，而LAGH提供更连续的激素或其IGF-1介导物的存在。GH已知具有脂解作用；因此，BMI增加似乎有些反常。然而，BMI不能区分脂肪组织和瘦体重。高度可能是，观察到的BMI SDS增加反映了肌肉质量或总身体水分的显著增加，这是GH治疗的已知效果，而不是脂肪量的增加。
此外，GHD儿童的“追赶”生长现象通常涉及身高和体重的快速正常化。BMI SDS在LAGH治疗下更显著增加的事实表明，这些制剂可能在其代谢信号传导中更“有效”，或者每周一次给药带来的改善依从性导致了更一致的治疗效果。然而，临床医生必须保持警惕。虽然BMI SDS的增加可能代表了之前生长受限儿童的健康追赶生长，但如果增加是由脂肪量驱动的，则可能带来长期的心血管或代谢风险。
当前荟萃分析的一个局限性是主要研究中缺乏身体组成数据（例如DXA扫描或生物电阻抗）。没有这些数据，我们无法确定BMI增加是否“代谢健康”。此外，排除了聚乙二醇化GH的结果意味着我们还不能将这些发现推广到所有长效技术。
结论
总之，这项荟萃分析首次提供了全面的证据，证明LAGH治疗在治疗的第一年和从每日GH转换后与BMI SDS显著增加相关。尽管身高增长速度仍然是评估GH疗效的主要指标，但这些发现强调了全面人体测量监测的重要性。儿科内分泌学家在咨询家庭和转换患者到长效方案时应意识到这一趋势。未来的研究应优先进行身体组成分析和长期代谢随访，以确保LAGH的便利性不会以不利的代谢变化为代价。随着GHD治疗领域的不断演变，整合线性生长和代谢健康数据对于优化患者预后至关重要。
参考文献
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