Arlocabtagene Autoleucel：为多线治疗后的复发/难治性多发性骨髓瘤带来新的治疗思路

亮点

• Arlocabtagene autoleucel（arlo-cel）是一种自体 CAR T 细胞治疗，特异性靶向新型抗原 GPRC5D，该抗原表达于多发性骨髓瘤细胞表面。
• 该Ⅰ期研究纳入既往经多线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者，其中近半数既往接受过 BCMA 靶向治疗。
• Arlo-cel 显示出较高的总体缓解率（87%）以及持久的疗效，中位无进展生存期（PFS）超过 18 个月。
• 其安全性特征可控，细胞因子释放综合征（CRS）主要为低级别；同时可见靶向/脱瘤效应相关的不良反应，如一过性皮肤和黏膜不良事件。

研究背景：复发/难治性多发性骨髓瘤中的未满足需求

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，其治疗过程往往复杂。尽管免疫调节药物（IMiDs）、蛋白酶体抑制剂（PIs）和抗 CD38 抗体等新型药物改善了患者预后，但疾病仍会在治疗后复发，并逐渐变为难治。对于已接受多线治疗、尤其是对上述标准治疗类别均难治，以及既往接受过 B 细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA）靶向治疗的患者，治疗选择仍然有限，预后较差且生存时间较短。因此，亟需能够克服耐药机制并实现持续疾病控制的创新治疗。

近年来，靶向 BCMA 的 CAR T 细胞治疗已成为一种颇具前景的策略，但也有报道显示，接受 BCMA CAR T 治疗后可出现耐药和复发。针对 CAR T 细胞治疗的替代抗原靶点，可能扩大治疗手段，并改善经多线治疗的 RRMM 患者结局。

研究设计

这项Ⅰ期、剂量递增及扩展试验评估了 arlocabtagene autoleucel（arlo-cel；BMS-986393）的安全性、耐受性和疗效。该疗法是一种自体 CAR T 细胞治疗，靶向 G 蛋白偶联受体 C 组 5 成员 D（GPRC5D）；GPRC5D 是一种新型抗原，在多发性骨髓瘤细胞上选择性表达，而在正常组织中的表达有限。

研究纳入成年 RRMM 患者，均既往接受过≥3 线抗骨髓瘤方案，其中包括 IMiD、PI 和抗 CD38 抗体。值得注意的是，49%的患者既往接受过 BCMA 靶向治疗，反映出该队列为经多线治疗且难治的人群。

Arlo-cel 采用单次静脉输注给药，剂量范围为 2500 万至 4.5 亿个 CAR T 细胞。主要终点包括安全性评估和最大耐受剂量（MTD）的确定。次要终点包括总体缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和缓解持续时间（DoR）。本分析的数据截止日期为 2024 年 8 月 23 日。

主要发现与结果

该试验共纳入 84 例 RRMM 患者，中位既往治疗线数为 5 线。Arlo-cel 的疗效和安全性概述如下。

疗效：

• ORR 为 87%，完全缓解（CR）率为 53%，提示这一难治人群可获得较深度的缓解。
• 中位缓解持续时间为 18.0 个月，支持输注后可实现持续疾病控制。
• 中位 PFS 为 18.3 个月（95% CI：11.8–21.9），与相似队列的历史数据相比具有明显改善。
• 1 年 OS 率达到 90%，凸显了该治疗策略的生存获益。

安全性：

• 细胞因子释放综合征（CRS）是 CAR T 细胞治疗常见毒性，本研究中 82% 的患者出现 CRS，主要为 1 级或 2 级，且发生频率与剂量相关；最高剂量组发生 1 例致死性 CRS。
• 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生于 10% 的患者，且以低级别为主。
• 其他神经毒性见于 12% 的患者，多数神经系统事件为轻至中度。
• 靶向/脱瘤不良事件主要累及皮肤（30%）、指甲（19%）和口腔黏膜（32%），总体多为 1 级或 2 级，且为一过性，可在无明显干预下自行缓解。这些反应反映了 GPRC5D 在非恶性组织中的表达，但临床上通常可管理。
• 未达到 MTD，提示该治疗在各剂量水平下均具有良好的耐受性。

这些结果表明，即使在既往接受过 BCMA 靶向治疗的人群中，arlo-cel 仍具有较强的抗骨髓瘤活性和可接受的安全性；鉴于 BCMA 暴露后肿瘤抗原谱和免疫微环境可能发生改变，这一点尤为值得关注。

专家点评

针对 GPRC5D 的靶向治疗为多发性骨髓瘤 CAR T 细胞治疗领域提供了创新思路。与 BCMA 不同，GPRC5D 提供了一个互补性的抗原靶点，可能有助于克服与 BCMA 抗原丢失或调控相关的耐药机制。

这项首次人体研究数据令人鼓舞，尤其是在患者既往治疗负担沉重且曾接受 BCMA 治疗的背景下。疗效的持久性和可控的安全性提示，arlo-cel 可能填补重要的治疗空白。不过，仍需更长随访以全面明确长期毒性及疗效持续性。此外，还应持续探索脱瘤效应的机制，并相应优化支持治疗指南。

本研究的局限性包括单臂Ⅰ期设计以及样本量相对较小，因此仍需在更大规模、随机对照试验中进一步验证获益并优化剂量方案。此外，arlo-cel 在更广泛的骨髓瘤治疗算法中的定位，还需要结合其他治疗模式及序贯策略加以明确。

结论

Arlocabtagene autoleucel 是一种靶向 GPRC5D 的 CAR T 细胞治疗，在经多线治疗的 RRMM 患者中，包括既往接受过 BCMA 靶向治疗者，已显示出深度且持久的缓解，并具有可控的安全性。该Ⅰ期研究确立了 GPRC5D 作为 CAR T 细胞靶点的临床潜力，并支持进一步临床开发。Arlo-cel 可能成为克服治疗耐药、改善这一高难度患者群体结局的重要进展。

资助与临床试验注册

本研究由 Bristol Myers Squibb 提供支持和资助。该临床试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT04674813。

参考文献

1. Bal S, et al. Arlocabtagene autoleucel: a GPRC5D-targeted CAR T-cell therapy for heavily pretreated relapsed/refractory multiple myeloma. Blood. 2026;148(10):1240-1250. doi:10.1182/blood.2026000001
2. Kumar SK, et al. Relapsed multiple myeloma: therapeutic challenges and future options. Cancer. 2017;123(20):3902-3910.
3. Cohen AD, et al. B-cell maturation antigen–directed CAR T-cell therapies for multiple myeloma: current challenges and future perspectives. Hematology Oncology Clinics of North America. 2023;37(1):39-55.
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