研究背景与疾病负担
转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM）是一种由转甲状腺素蛋白淀粉样纤维在心脏组织中沉积引起的进行性和威胁生命的疾病。这种致病性淀粉样物质的积累导致限制性心肌病、心脏功能受损，最终导致高发病率和死亡率。尽管诊断技术有所进步，但治疗选择仍然有限，对有效疾病修饰治疗的需求尚未得到满足。HELIOS-B临床试验评估了针对转甲状腺素蛋白生产的RNA干扰（RNAi）疗法Vutrisiran，作为减轻ATTR-CM患者疾病进展的一种有前景的方法。
研究设计
HELIOS-B是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，共招募了655名被诊断为ATTR-CM的患者，其中主要是野生型转甲状腺素蛋白（88%），中位年龄为77岁，男性占绝大多数（93%）。患者以1:1的比例随机分配接受每12周一次的皮下注射Vutrisiran 25 mg或安慰剂，最长治疗时间为36个月。通过基线和定期（第12、18、24和30个月）进行超声心动图评估来监测心脏结构和功能。主要终点是全因死亡率和复发性心血管事件的复合终点。次要终点包括42个月内的死亡率和预先指定的探索性分析，涉及心脏生物标志物NT-proBNP和肌钙蛋白I。
关键发现
该研究揭示了超声心动图参数和心脏生物标志物的预后意义，以及Vutrisiran的治疗影响。
超声心动图参数和临床结果
基线超声心动图指标涵盖左室和右室收缩和舒张功能，与主要复合终点独立相关。值得注意的是，较高的左室射血分数（LVEF）和绝对整体纵向应变与较低的风险相关，而增加的平均E/e’比值（舒张功能障碍的指数）与较高的风险相关。具体而言，LVEF每增加5%与危险比（HR）0.90（95% CI: 0.86-0.95）相关，整体纵向应变每增加1%与HR 0.92（95% CI: 0.89-0.96）相关。这些关联在调整年龄、性别、ATTR类型和国家淀粉样变中心疾病分期等混杂因素后仍然存在。
Vutrisiran对心脏功能的影响
在18个月内，接受Vutrisiran治疗的患者心脏功能下降减缓，这通过LVEF、整体纵向应变和三尖瓣环收缩期心肌速度（TASV）测量得出。与安慰剂相比，Vutrisiran组的最小二乘均值差异显示LVEF保留了1.6%（95% CI: 0.1-3.2），应变改善了0.7%（95% CI: 0.3-1.2），TASV增加了0.5 cm/s（95% CI: 0.1-0.9）。这些参数的恶化与主要终点风险增加相关，支持其作为替代标志物的相关性。
生物标志物动态及其预后价值
基线和随访期间的NT-proBNP和肌钙蛋白I水平高度预测临床结果。基线水平升高独立预测更高的死亡率和心血管事件风险（P < 0.0001）。在6个月时，NT-proBNP的增加预测更高的风险，而肌钙蛋白I的减少与更低的风险相关。
到30个月时，安慰剂组的中位NT-proBNP显著增加（753 pg/mL），而Vutrisiran组的变化较小（118 pg/mL）。对于肌钙蛋白I，安慰剂组的中位增加量为9.7 pg/mL，而Vutrisiran组的中位减少量为5.8 pg/mL。比较Vutrisiran与安慰剂的几何平均倍数变化比分别为0.68（P < 0.0001），表明治疗后生物标志物稳定或减少。
专家评论
HELIOS-B的结果通过将改善的心脏功能和生物标志物谱与Vutrisiran的临床结果益处联系起来，推进了对ATTR-CM管理的理解。双室超声心动图功能参数与结果之间的稳健关联强调了这些指标在风险分层中的实用性，超越了现有的分期系统。
Vutrisiran作为一种抑制转甲状腺素蛋白生产的RNAi疗法，其作用机制为观察到的改善提供了生物学上的合理性，可能减缓淀粉样纤维沉积和心脏毒性。重要的是，左室和右室收缩和舒张功能的保留与ATTR-CM中的多方面心脏受累一致。
虽然试验主要纳入了老年、男性、野生型疾病的患者，限制了其对遗传形式或年轻患者群体的普遍性，但在亚组间的一致性和对使用tafamidis的调整增强了其临床相关性。
结合生物标志物监测进一步使早期识别高风险患者和追踪治疗反应成为可能，支持向早期干预的范式转变，以减轻疾病进展。
结论
HELIOS-B确立了Vutrisiran作为一种有效的疾病修饰疗法，改善了心脏结构和功能，并有利地改变了生物标志物轨迹，最终减少了转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病患者的全因死亡率和心血管事件。超声心动图和生物标志物测量提供了有价值的预后信息和评估治疗效果的替代终点。
这项研究强调了在ATTR-CM中早期治疗启动的关键重要性，并提供了一条改善这一毁灭性疾病自然史的有希望的途径。需要进一步的研究来探索长期结果、更广泛患者群体的有效性以及与其他新兴疗法的比较效果。
参考文献
Jering KS, Fontana M, Skali H, et al. Effects of Vutrisiran on Cardiac Function and Outcomes in Patients With Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2025;86(6):444-455. doi:10.1016/j.jacc.2025.06.022
Maurer MS, Berk JL, Damy T, et al. Impact of Vutrisiran on Cardiac Biomarkers in Patients With Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy From HELIOS-B. J Am Coll Cardiol. 2025;86(6):459-475. doi:10.1016/j.jacc.2025.04.055