新辅助PD-1/LAG-3双特异性抗体（tobemstomig）在可切除III期黑色素瘤中的疗效与nivolumab-ipilimumab相当，但安全性更高：Morpheus-黑色素瘤研究的见解

亮点

– 在Morpheus-黑色素瘤试验中，tobemstomig（抗PD-1/抗LAG-3双特异性抗体）在可切除III期黑色素瘤中的病理反应率（pRR）为80%，而nivolumab加ipilimumab为77.3%。

– 主要病理反应（MPR）在tobemstomig组略低（62.5% vs 72.7%），但3级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）和治疗中断显著减少。

– 与nivolumab-ipilimumab相比，包含抗TIGIT（tiragolumab）和PD-L1（atezolizumab）加tiragolumab的组合显示出较低的pRR。

背景

尽管进行了手术，可切除III期黑色素瘤患者仍面临较高的复发风险。免疫检查点抑制剂（ICIs）已改变了转移性疾病的结果，新辅助治疗（在手术前进行系统治疗）作为一种增加病理反应、减少微转移病灶并可能改善长期结果的策略已经出现。随机新辅助研究的数据表明，某些方案在新辅助治疗中优于辅助治疗。然而，最大化肿瘤清除同时最小化免疫相关毒性的最佳药物或组合仍然是一个活跃的研究领域。

研究设计

Morpheus-黑色素瘤研究（1b/2期，随机伞式试验；ClinicalTrials.gov NCT05116202）评估了可切除III期黑色素瘤患者的免疫策略。该试验比较了四个实验组与对照组nivolumab（抗PD-1）加ipilimumab（抗CTLA-4）：

• tobemstomig（抗PD-1/抗LAG-3双特异性抗体；n = 40）
• tobemstomig + tiragolumab（抗TIGIT单克隆抗体；n = 20）
• atezolizumab（抗PD-L1）+ tiragolumab（n = 20）
• 对照组：nivolumab + ipilimumab（n = 22）

主要终点是由独立病理学审查评估的病理反应。次要和探索性终点包括安全性（治疗相关不良事件）、主要病理反应（MPR）、生物标志物相关性（肿瘤浸润淋巴细胞、IFNγ和效应T细胞基因特征、肿瘤突变负荷）以及术前循环肿瘤DNA（ctDNA）动态。

关键发现

病理反应

tobemstomig的病理反应率（pRR）为80.0%（32/40），与对照组nivolumab-ipilimumab的pRR 77.3%（17/22）大致相当。主要病理反应（通常定义为≤10%存活肿瘤）的频率在tobemstomig组较低（62.5% [25/40]），而nivolumab-ipilimumab组为72.7% [16/22]。

包含tiragolumab的组合组pRR较低：tobemstomig + tiragolumab 60.0%（12/20），atezolizumab + tiragolumab 45.0%（9/20）。这些结果表明，在该队列中，添加抗TIGIT并未改善，甚至可能降低了病理反应率。

安全性和耐受性

tobemstomig组的一个重要优势是其与nivolumab + ipilimumab相比显著改善的安全性。3级及以上TRAEs在tobemstomig组中发生率为2.5%（1/40），而在nivolumab + ipilimumab组中为22.7%（5/22）。同样，tobemstomig组没有因TRAEs停药的患者，而nivolumab + ipilimumab组有13.6%（3/22）的患者因TRAEs停药。

对于组合组，3级及以上TRAEs的发生率为tobemstomig + tiragolumab 15%（3/20），而atezolizumab + tiragolumab组无患者报告。总体而言，PD-1/LAG-3双特异性结构似乎将疗效与高免疫相关毒性区分开来，后者是含有CTLA-4的方案的特点。

生物标志物相关性

在各治疗组中，基线和治疗中的几个生物标志物与病理反应相关。较高的基线CD8+和CD3+肿瘤浸润T细胞密度、升高的IFNγ通路和效应T细胞基因表达特征、较高的肿瘤突变负荷（TMB）以及术前可检测的ctDNA与反应相关。这些发现与先前工作一致，表明炎症性肿瘤微环境和较高的新抗原负荷与ICIs的更好响应相关。

效应量和临床意义的解释

tobemstomig与nivolumab-ipilimumab之间的近似整体pRR表明，使用单一双特异性剂靶向PD-1和LAG-3可以在新辅助环境中重现PD-1加CTLA-4组合的临床活性。重要的是，tobemstomig的高分级TRAEs发生率显著降低，可能提供治疗指数优势——减少围手术期发病率、避免治疗中断并提高患者和手术流程的耐受性。

专家评论和背景解读

新辅助策略旨在利用完整的肿瘤抗原性和更完整的免疫启动环境。tobemstomig的MPR略低表明，虽然整体pRR得以保留，但在某些亚组中肿瘤清除的深度可能低于CTLA-4组合疗法。然而，必须在考虑安全性和长期终点（如无复发生存期[RFS]和总生存期[OS]）的背景下评估MPR与pRR差异的临床相关性，这些数据在此未报告。

从机制上讲，双重PD-1/LAG-3阻断靶向参与T细胞耗竭的互补抑制轴，可能在不引起CTLA-4阻断所见的全身免疫激活的情况下增强再激活。在这项试验中添加TIGIT阻断的负面信号与其他情况下的混合结果形成对比，这可能反映了复杂的生物学相互作用、时机、剂量或患者选择因素。

Morpheus-黑色素瘤试验的局限性包括其1b/2期设计和各组样本量较小，这限制了精确度和分层亚组分析。未报告随访时间和成熟生存终点；这些将是确定pRR和MPR是否转化为持久的RFS/OS获益的关键。最后，生物标志物分析是假设生成的，需要在更大的队列中进行验证。

临床意义

对于管理可切除III期黑色素瘤的临床医生，Morpheus-黑色素瘤的结果表明，PD-1/LAG-3双特异性疗法可能是一种可行的新辅助选择，能够在减少严重免疫相关毒性的同时保持高病理反应率。关于新辅助方案的选择应权衡CTLA-4组合的更深病理反应潜力与更高的毒性，并考虑患者合并症、手术时机和个人偏好。

在生存数据成熟和以RFS/OS为终点的随机比较之前，tobemstomig可能特别适合那些治疗相关并发症风险较高或需要保护围手术期健康的患者。

结论和未来方向

Morpheus-黑色素瘤提供了重要的随机新辅助数据，表明PD-1/LAG-3双特异性抗体（tobemstomig）在可切除III期黑色素瘤中达到了与nivolumab加ipilimumab相当的病理反应率，同时显著提高了耐受性。该试验强调了新辅助平台在快速评估新型免疫治疗方案和识别与反应相关的生物标志物特征方面的价值。

关键的下一步包括报告更长期的结果（RFS和OS）、验证生物标志物预测因子、优化患者选择并探索最佳的序贯或联合策略。需要更大规模的随机试验来确认tobemstomig的改善安全性是否转化为相对于既定新辅助方案的净临床获益。

资金和clinicaltrials.gov

Morpheus-黑色素瘤研究注册号为NCT05116202。资金和赞助信息已在主要出版物（Long等，Nat Med 2025）中报告。

参考文献

Long GV, Nair N, Marbach D, Scolyer RA, Wilson S, Cotting D, Staedler N, Amaria RN, Ascierto PA, Tarhini AA, Robert C, Hamid O, Gaudy-Marqueste C, Lebbe C, Munoz-Couselo E, Menzies AM, Pages C, Curigliano G, Mandala M, Jessop N, Bader U, Perdicchio M, Teichgräber V, Muecke M, Markert C, Blank C. 新辅助PD-1和LAG-3靶向双特异性抗体及其他免疫检查点抑制剂组合在可切除黑色素瘤中的应用：随机1b/2期Morpheus-黑色素瘤试验。Nat Med. 2025年9月24日。doi: 10.1038/s41591-025-03967-2。Epub提前发表。PMID: 40993242 IF: 50.0 Q1 B1。