打破壁垒：间歇性化疗能否克服转移性黑色素瘤对初始检查点抑制剂的耐药性？

亮点

PROMIT试验调查了一种克服转移性黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）初始耐药性的新方法。主要亮点包括：

• 达卡巴嗪预处理和ICI再挑战后的总体客观缓解率（ORR）为18%。
• 在先前疾病进展的患者中，疾病控制率（DCR）为37%。
• 治疗耐受性良好，仅10%的参与者出现3级或以上不良事件。
• 证据表明，短期、间歇性烷化化疗可能重置肿瘤微环境以利于免疫治疗。

背景：初始ICI耐药的挑战

免疫检查点抑制剂的出现，特别是针对PD-1和CTLA-4的抑制剂，彻底改变了转移性黑色素瘤的治疗格局。然而，相当一部分患者——尤其是那些具有BRAF野生型肿瘤的患者——表现出初始耐药性。这些患者在首次影像学评估时即显示疾病进展，留给临床医生的循证选择有限，除了姑息性化疗或临床试验外别无他法。初始耐药性仍然是一个巨大的障碍，通常与低突变负荷、T细胞浸润差或免疫抑制代谢途径等“冷”肿瘤微环境特征相关。

历史上，化疗被视为纯粹的细胞毒性后备治疗。然而，新兴证据表明，某些细胞毒剂，特别是像达卡巴嗪这样的烷化剂，可能具有免疫调节作用。通过诱导DNA损伤、增加突变负荷并可能改变肿瘤微环境或肠道微生物组，化疗可能会‘启动’免疫系统对之前无效的ICIs产生反应。PROMIT试验旨在前瞻性地测试这一假设的临床效果。

研究设计和方法

PROMIT试验（NCT04225390）是一项在德国四家专门的皮肤癌中心进行的前瞻性多中心二期研究。该研究针对特定且难以治疗的人群：组织学确诊的BRAF野生型转移性黑色素瘤患者，对ICI治疗（无论是帕博利珠单抗还是伊匹木单抗和纳武利尤单抗的组合）表现出初始耐药性。

初始耐药性严格定义为在开始ICI治疗后的第一次分期评估时有影像学证据显示疾病进展。干预措施涉及独特的‘间歇性’化疗方案。患者在第1天和第21天接受两次剂量为850 mg/m²的静脉注射达卡巴嗪。第二次达卡巴嗪给药一周后，患者重新接受之前未能响应的相同ICI治疗方案。这种设计旨在将化疗‘间歇期’作为敏化因素的效果隔离出来。

关键发现：疗效和响应率

在53名入组患者中，38名患者完成了至少一次ICI再暴露阶段的治疗，可评估疗效。结果为难治性人群提供了令人信服的临床效用信号。

客观缓解和疾病控制

总体客观缓解率（ORR）为18%（95% CI：0.08–0.34）。具体而言，38名患者中有7名达到确认的部分缓解（PR）。尽管研究期间没有记录到完全缓解，但在之前使用相同免疫疗法进展的患者中实现部分缓解在统计学和临床上都是显著的。此外，疾病控制率（DCR），包括病情稳定的患者，达到了37%。对于之前肿瘤无限制生长的患者来说，这种稳定代表了一个有意义的临床窗口。

安全性和耐受性

在联合或序贯使用细胞毒性和免疫治疗药物时，安全性是首要关注的问题。PROMIT协议被证明非常耐受。仅10%的队列出现CTCAE 3级或以上的治疗相关不良事件（TRAEs）。大多数毒性与达卡巴嗪（如暂时性血液学抑制或恶心）和ICIs已知的副作用一致。重要的是，没有发现新的安全信号，间歇性化疗的性质可能比连续化疗方案的毒性负担更低。

机制洞察：化疗如何打破耐药性

PROMIT试验的成功引发了关于其生物学机制的疑问。以下是达卡巴嗪可能使肿瘤对ICIs敏感的几种假设：

1. 新抗原的诱导

烷化剂会导致DNA损伤。在某些情况下，这种损伤会导致新的体细胞突变，当这些突变转录和翻译时，会产生新抗原。这些‘外来’蛋白可以被T细胞识别，有效地使‘冷’肿瘤在免疫系统中显得‘热’。

2. 免疫原性细胞死亡（ICD）

某些化疗药物会触发一种形式的细胞死亡，释放危险相关分子模式（DAMPs）。这一过程会招募树突状细胞到肿瘤部位，增强肿瘤特异性T细胞的启动。

3. 抑制细胞的耗竭

低剂量或间歇性化疗已被证明在各种模型中选择性地耗竭髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs），从而解除局部免疫反应的‘刹车’。

专家评论

PROMIT试验解决了关键的未满足需求。虽然18%的ORR与一线ICI结果相比似乎较低，但必须记住，这些患者已经失败了标准治疗。在初始耐药性背景下，任何恢复对PD-1/CTLA-4阻断剂敏感性的策略都是一大进步。

然而，必须注意一些局限性。样本量虽然适合二期试验，但仍相对较小，且研究缺乏随机对照臂（例如单独使用达卡巴嗪或不使用达卡巴嗪的ICI再挑战）。未来的研究应集中在识别生物标志物——如肿瘤突变负荷（TMB）或T细胞受体（TCR）库的变化——以预测哪些患者最有可能从这种‘化疗启动’方法中受益。

结论

PROMIT试验提供了证据，表明对检查点抑制剂的初始耐药性不一定是一个不可逆转的状态。通过使用短期、间歇性达卡巴嗪作为敏化剂，临床医生可能能够‘重置’免疫-肿瘤界面，使随后的ICI治疗成功，而在此之前失败。这种方法为已经用尽标准一线治疗选项的BRAF野生型转移性黑色素瘤患者提供了一种低毒性、成本效益高且易于获得的治疗选择。随着我们向更个性化的肿瘤学发展，传统和现代疗法的序贯使用将成为克服药物耐药性的基石。

资金来源和clinicaltrials.gov

本研究得到了参与的德国皮肤癌中心的各种学术和临床资助支持。临床试验注册号：NCT04225390。

参考文献

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