术前帕博利珠单抗联合放化疗 (PPCT) 治疗局部晚期可切除食管鳞癌：PALACE-2 Ⅰ/Ⅱ期结果及免疫微环境分析

亮点

– PALACE-2（多中心Ⅰ/Ⅱ期研究）评估了 143 名组织学确诊的局部晚期可切除食管鳞癌（ESCC）患者术前帕博利珠单抗联合标准放化疗（PPCT）的疗效。

– 在 125 名接受食管切除术的患者中，病理完全缓解（pCR）率为 43.2%（54/125）；新辅助治疗期间 75.7%（106/140）的患者经历了 3 级及以上不良事件（AEs）。

– 中位随访 17.4 个月时，1 年无病生存率（DFS）为 91.1%，总生存率（OS）为 96.5%。

– 单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和细胞因子谱分析表明高白细胞介素-6（IL-6）是 PPCT 反应的预测生物标志物；小鼠模型中的 IL-6 中和增强了 CD4+ T 细胞的细胞毒性。

背景与疾病负担

食管癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是最致命的癌症之一。食管鳞癌（ESCC）在许多低收入和中等收入地区占主导地位。由于其侵袭性生物学特性和症状出现较晚，ESCC 通常在局部晚期被诊断出来。对于可切除的局部晚期患者，目前许多地区的标准治疗是新辅助放化疗后进行食管切除术：CROSS 试验确立了生存获益，并报告了显著的 pCR 率，尤其是在鳞状组织学亚组中。尽管如此，远处复发仍然是新辅助放化疗（nCRT）和手术后的主要失败模式，这促使人们评估系统策略以增强对微转移灶的根除。

针对 PD-1/PD-L1 轴的免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期 ESCC 中显示出活性（例如 KEYNOTE-590），并且正在研究几种新辅助免疫疗法方法。小型初步研究，包括 PALACE-1，表明在手术前将 PD-1 阻断与放化疗结合是可行的，并可能增加 pCR 率。PALACE-2 的设计目的是提供更大规模的前瞻性数据，以评估术前帕博利珠单抗联合放化疗（PPCT）在可切除 ESCC 中的有效性、安全性和免疫相关性。

研究设计

PALACE-2 是一项多中心、单臂Ⅰ/Ⅱ期试验（注册号为 NCT03792347 和 NCT04435197），纳入了组织学确诊的局部晚期可切除 ESCC 患者。主要纳入标准包括经判断可手术的局部晚期疾病和足够的器官功能。新辅助方案结合了帕博利珠单抗（抗 PD-1）与同步放化疗，使用紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇加卡铂的双药组合和放疗；食管切除术在完成新辅助治疗后 4-6 周进行。

预设的主要终点是在手术标本中评估的病理完全缓解（pCR）率。次要终点包括安全性（特别是 3 级及以上不良事件）、手术切除率、围手术期结局和短期生存（1 年 DFS 和 OS）。转化终点包括肿瘤标本的 scRNA-seq、血浆细胞因子谱分析以及体内肿瘤模型的功能验证，以研究与反应相关的肿瘤微环境（TME）变化。

关键发现与结果

入组和治疗交付：共入组 143 名患者；140 名患者接受了新辅助 PPCT，125 名患者进行了食管切除术。未接受手术的其余患者的原因包括疾病进展、治疗相关并发症或患者选择（总结中未提供详细分类）。

病理反应

在 125 名接受手术的患者中，pCR（ypT0N0）发生在 43.2%（54/125）的患者中。这一 pCR 率与仅用 nCRT 治疗的 ESCC 人群的历史 pCR 率相似，例如 CROSS 试验（鳞状亚组报告的 pCR 约为 49%）和中国 NEOCRTEC5010 试验（报告的 pCR 为 43.2%）。PALACE-1 初步研究之前报告了令人鼓舞的 pCR 率（55.6%），但 PALACE-2 提供了更稳健的多中心前瞻性数据。

安全性

在新辅助治疗期间，75.7%（106/140）的患者发生了 3 级或以上不良事件。提供的总结中未详细描述高分级毒性的性质；然而，高发生率突显了在将免疫疗法加入放化疗时需要谨慎的围手术期管理和患者选择。作者报告称总体安全性可接受，短期结果中未突出过多的围手术期死亡率。

短期生存

中位随访 17.4 个月时，1 年 DFS 为 91.1%，OS 为 96.5%——早期疾病控制的令人鼓舞的信号。这些指标值得注意，但仍需更长时间的随访和理想情况下的比较数据，以确定是否加入帕博利珠单抗可以减少 nCRT 单独使用的远处复发。

肿瘤微环境和生物标志物分析

通过肿瘤和血液样本的 scRNA-seq 和细胞因子谱分析，研究人员发现高 IL-6 水平与 PPCT 反应相关。机制体内实验显示，中和 IL-6 增强了免疫疗法的疗效，似乎通过增强 CD4+ T 细胞的细胞毒性功能实现。这些转化发现指出 IL-6 既是一个潜在的预测生物标志物，也是一个改善联合治疗反应的治疗靶点。

专家评论与解读

PALACE-2 是第一个相对较大规模的多中心Ⅰ/Ⅱ期前瞻性研究，评估了在可切除的局部晚期 ESCC 患者中术前帕博利珠单抗联合放化疗的疗效。该试验表明，该方案可实施，并且在 ESCC 人群中产生的 pCR 率（43.2%）与已发表的 nCRT 标准相当，早期生存结局令人鼓舞。

该研究的优势包括多中心设计、临床和转化数据的前瞻性收集，以及单细胞和细胞因子谱分析与临床前模型的功能验证相结合。将 IL-6 识别为与治疗反应相关的免疫调节介质在生物学上是合理的：IL-6 促进炎症，可以驱动免疫抑制髓系程序，并在其他癌症中被牵涉到对 ICIs 的耐药性。临床前观察表明，IL-6 阻断增强了 CD4+ T 细胞的细胞毒性功能，为未来试验中将 IL-6 抑制剂与 PPCT 结合提供了理论依据。

关键限制因素限制了热情。PALACE-2 是单臂试验，没有随机对照组；因此，它不能明确证明 PPCT 优于标准 nCRT。新辅助治疗期间 3 级及以上 AE 的高发生率引发了关于治疗耐受性和围手术期风险的实际担忧——详细的毒性谱、相对于手术的时间以及术后发病率数据对于临床采用至关重要。随访时间仍然较短；肿瘤学结局如远处转移率、疾病特异性生存率和长期毒性将决定 PPCT 是否能显著改变 ESCC 的自然病程。最后，生物标志物结果是探索性的，需要在随机对照试验中进行独立验证。

从临床角度来看，PPCT 在临床试验之外仍处于研究阶段。对于考虑新辅助 ICI 加放化疗试验的实践，PALACE-2 提供了有用的安全部基准，并强调了嵌入转化研究以发现生物标志物和潜在组合靶点（例如 IL-6 通路抑制剂）的重要性。

结论与未来方向

PALACE-2 表明，在可切除的局部晚期 ESCC 中，术前帕博利珠单抗联合放化疗是可行的，并且产生的 pCR 率与历史 nCRT 标准相当，早期 DFS 和 OS 令人鼓舞。新辅助治疗期间 3 级及以上 AE 的高发生率需要谨慎管理。重要的是，该研究提供了将 IL-6 与治疗反应联系起来的机制见解，并建议 IL-6 阻断可能在与 PPCT 联合使用时增强抗肿瘤免疫。

下一步应包括比较 PPCT 与现代 nCRT 的随机Ⅲ期试验，更长时间的随访以确定 DFS/OS 收益的持久性，以及 IL-6 作为预测生物标志物的前瞻性验证。合理的目标组合策略，如靶向 IL-6 或其他免疫抑制轴，可以在生物标志物富集的试验设计中进行探索，以最大化获益并最小化毒性。

临床要点

– PPCT 可实施，并在可切除 ESCC 患者中产生显著的 pCR 率（PALACE-2 中为 43.2%），但在这一单臂研究中尚未显示出明显优于单独 nCRT 的优势。

– 新辅助治疗期间 3 级及以上毒性的高发生率突显了需要严密监测和围手术期协调。

– IL-6 成为有前景的预测生物标志物和潜在的治疗靶点，以增强新辅助免疫疗法的疗效。

资助与临床试验注册

PALACE-2 试验注册号为 NCT03792347 和 NCT04435197。资金来源在原始出版物（Li 等人，《信号转导与靶向治疗》，2025 年）中有报道；请参阅手稿以获取完整的赞助商和资助详情披露。

参考文献

– Li C, Han Y, Zhao S, et al. 术前帕博利珠单抗（抗 PD-1 抗体）联合放化疗治疗食管鳞癌：一项Ⅰ/Ⅱ期试验（PALACE-2）。Signal Transduct Target Ther. 2025 Nov 28;10(1):386. doi: 10.1038/s41392-025-02477-4.

– van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, et al. 食管或食管胃交界处癌症的术前放化疗。N Engl J Med. 2012;366:2074–2084. （CROSS 试验）

– Kato K, Sun JM, Shah MA, et al. 帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗作为晚期食管癌一线治疗：KEYNOTE-590。N Engl J Med. 2021;384: [KEYNOTE-590 主要报告]。

– Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. 2020 年全球癌症统计数据：GLOBOCAN 对 185 个国家 36 种癌症的发病率和死亡率估计。CA Cancer J Clin. 2021;71:209–249.

作者注

本文综合并解释了 PALACE-2 试验的结果，并将其置于现有证据的背景下，讨论了 ESCC 的新辅助策略。临床医生在将这些发现应用于实践中之前，应查阅原始出版物以获取详细的方法、安全性表格和补充转化数据。