引言：黑色素瘤辅助治疗的发展
几十年来，切除的 III 期和 IV 期黑色素瘤的管理以有限的治疗选择和较差的长期预后为特征。在现代免疫疗法出现之前，辅助干扰素-α 是主要的系统性治疗选项，提供适度的益处但伴有显著的毒性。随着免疫检查点抑制剂的引入，这一领域发生了巨大变化。CheckMate 238 试验是一项里程碑式的研究，比较了程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抑制剂尼伏鲁单抗与细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抑制剂伊匹木单抗。早期报告确立了尼伏鲁单抗在无复发生存方面的优越性，而肿瘤学界一直在等待最终的 9 年数据，以了解这些反应的持久性和在治愈意图设置下对总生存的影响。
研究设计和方法
CheckMate 238 是一项随机、双盲、III 期试验，纳入了 15 岁或以上完全切除的 IIIB、IIIC 或 IV 期黑色素瘤患者。共有 906 名患者按 1:1 的比例随机分配接受尼伏鲁单抗（每两周 3 mg/kg）或伊匹木单抗（前四次每三周 10 mg/kg，然后每 12 周一次）。治疗持续至多 1 年，或直至疾病复发或不可接受的毒性发生。
随机分组根据疾病分期（IIIB/C 期 vs. IV 期）和程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 表达状态（5% 表达阈值）进行。主要终点是无复发生存 (RFS)，定义为从随机分组到首次复发、新的原发性黑色素瘤或任何原因死亡的时间。次要终点包括无远处转移生存 (DMFS)、总生存 (OS) 和安全性。9 年分析代表了这些结果的最终计划评估，提供了迄今为止最长的辅助 PD-1 疗法随访期之一。
9 年无复发生存：持续的益处
在至少 107 个月（近 9 年）的随访中，尼伏鲁单抗继续显示出相对于伊匹木单抗在 RFS 方面的显著且具有临床意义的改善。尼伏鲁单抗组的中位 RFS 为 61.1 个月，几乎是伊匹木单抗组 24.2 个月的两倍。复发或死亡的风险比 (HR) 为 0.76（95% CI，0.63 至 0.90），表明尼伏鲁单抗可降低 24% 的复发风险。
或许更令人惊讶的是 9 年 RFS 率：尼伏鲁单抗组为 44%，伊匹木单抗组为 37%。这些数据表明，在 5 年时无复发的患者中有相当一部分在 9 年时仍保持无病状态，暗示近一半的尼伏鲁单抗组患者可能被治愈。
无远处转移生存和总生存
对于 III 期黑色素瘤患者，DMFS 是长期预后的关键替代指标。9 年分析显示，尼伏鲁单抗组的中位 DMFS 超过 107 个月，而伊匹木单抗组为 83.8 个月（HR 0.81；95% CI，0.65 至 1.00）。9 年 DMFS 率分别为 54% 和 48%。这种预防远处扩散的持续益处至关重要，因为黑色素瘤的远处复发通常预后更差。
关于总生存，两组在 9 年时均未达到中位 OS。9 年 OS 率分别为尼伏鲁单抗组 69% 和伊匹木单抗组 65%（HR 0.88；95.03% CI，0.69 至 1.11）。尽管 HR 趋向有利于尼伏鲁单抗，但未达到统计学显著性。研究人员将这一缺乏显著 OS 差异归因于高比例的后续延长生命治疗。在伊匹木单抗组中，44.6% 的患者接受了后续系统治疗，而尼伏鲁单抗组为 37.3%。许多伊匹木单抗组患者在复发时接受了 PD-1 抑制剂治疗，这可能掩盖了前线辅助尼伏鲁单抗的潜在 OS 益处。
安全性和长期耐受性
尼伏鲁单抗在本试验中使用的剂量（10 mg/kg）相比伊匹木单抗的主要优势在于其毒性谱。最终分析确认，在延长的随访期间未出现新的迟发不良事件。安全性谱与先前报告一致，尼伏鲁单抗与高剂量伊匹木单抗相比，3 或 4 级治疗相关不良事件显著减少。这些长期安全性数据使临床医生在为技术上无病但有高复发风险的患者开具辅助治疗处方时感到安心。
专家评论和临床意义
CheckMate 238 9 年数据提供了 PD-1 抑制在辅助治疗环境中作用的决定性视角。RFS 和 DMFS 曲线在最初几年后的平稳表明，辅助免疫治疗可以从根本上改变高危黑色素瘤的自然史。
专家指出，尽管 OS 数据未显示统计学显著差异，但 RFS 益处是辅助治疗最相关的指标。防止复发避免了疾病复发的心理负担、转移性疾病的身体负担以及需要更密集的挽救治疗。此外，尼伏鲁单抗组中较少的患者需要后续系统治疗（37.3% 对 44.6%）进一步证明了早期使用 PD-1 抑制剂干预的有效性。
然而，仍然存在局限性。该试验使用了 10 mg/kg 剂量的伊匹木单抗，高于目前在转移性环境中使用的标准 3 mg/kg 剂量，因此毒性比较仅适用于这种高剂量方案。此外，自试验开始以来，出现了新的组合（如尼伏鲁单抗加雷利木单抗或尼伏鲁单抗加伊匹木单抗），这引发了某些高危亚组是否可以通过联合辅助治疗获得更好的长期 RFS 的问题。
结论
CheckMate 238 试验的 9 年最终结果巩固了尼伏鲁单抗作为切除的 III 期和 IV 期黑色素瘤辅助治疗基石的地位。近十年随访后的 44% RFS 率表明，尼伏鲁单抗提供了以前难以想象的持久、长期益处。这些发现支持继续使用尼伏鲁单抗以减少复发和远处转移的风险，为患者提供显著的长期生存机会。
资助和临床试验信息
本研究由百时美施贵宝和小野制药资助。ClinicalTrials.gov 编号：NCT02388906。Eudra-CT 编号：2014-002351-26。
参考文献
1. Ascierto PA, Del Vecchio M, Merelli B, 等. 尼伏鲁单抗用于切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤 9 年疗效. N Engl J Med. 2026;394(4):333-342. doi:10.1056/NEJMoa2504966.
2. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, 等. 辅助尼伏鲁单抗与伊匹木单抗用于切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤. N Engl J Med. 2017;377(19):1824-1835.
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